启明、心通、沛嘉这三家,还是更看好心通吗?感觉启明更领先呢
A: AltaValve™ (4C Medical); B: Cephea (Abbott Vascular); C: Cardiovalve (Cardiovalve); D: EVOQUE (Edwards Lifesciences); E: HighLife™ (HighLife Medical); F: Intrepid™(Medtronic); G: SAPIEN M3 (Edwards Lifesciences); H: Tendyne™ (Abbott Vascular).
三、全球TMVR代表性产品及临床进展
以上8款TVMR产品的关键指标都浓缩在了表1中(对每款产品的详细分析待后续开篇探讨),可以说各家之间的瓣膜设计思路、锚定机制、输送系统等各具特色,考虑到目前积累的临床数据层次不齐(除了雅培Tendyne和美敦力Intrepid已经有数百例临床样本之外,大部分产品仍处于早期可行性临床验证阶段),尚无定论说哪家一定是最好的。
这里也许有读者会问当前在研的TMVR产品不止8款,为什么是这几款最具代表性?请注意,这些产品不是笔者自己挑选的,而是参考了海外权威文献的观点。出于好奇和严谨性,笔者也在google学术上输入了各家的关键字进行了文献搜索,以上8款产品的人体临床结果无一例外都在主流的JACC杂志上发表过,而当你去搜国内比较出名的几家瓣膜公司,结果是怎样呢?首先TAVR三傻启明、心通、沛嘉分别收购或引进了以上8款产品中的3款,由此进入了国际主流;后面几家就比较尴尬了,纽脉的二尖瓣置换产品Mi-thos找到一篇标题为“A novel case of transcatheter mitral valve-in-valve replacement using Mi-thos™ system”的文献,做的是瓣中瓣(也就是外科生物瓣衰败后植入,难度大大降低),德晋的二尖瓣修复产品Mitralstitch在一篇综述中提到一次(10个病人即刻植入成功,后续临床数据无),捍宇的二尖瓣修复产品Valveclamp搜到了两篇动物试验的文献,一篇是猪试验(标题为“The Effect of a Novel Transcatheter Edge-to-Edge Mitral Valve Repair Device in a Porcine Model of Mitral Regurgitation”)、一篇是狗试验(标题为“Preliminary Outcome of a Novel Edge-to-Edge Closure Device to Manage Mitral Regurgitation in Dogs”)。从公开发表的学术成果来看,国内自研的这些产品显然还未进入国际主流。
表1 代表性TMVR产品的技术特征对比
技术方面值得一提的是关于入路的选择。最初主要采用经心尖路径(以雅培Tendyne和美敦力Intrepid为代表),该方式可更直接地输送器械至二尖瓣,实现在输送系统运动较小的前提下使人工瓣膜达到良好对位。但经心尖缺点十分明显,其创伤仍然较大,Tendyne和Intrepid的临床数据显示经心尖术后1年患者的死亡率超过25%(见表2)。相比之下,经股TMVR虽在输送系统设计和手术操作等方面存在一定挑战性,但临床优势已经初步显现(见表2中EVOQUE和Intrepid经股版的临床数据),可以看到各家厂商都在致力于开发经股TVMR系统,未来必然是大势所趋。当然,经股系统也存在一些问题需要解决,比如入路血管并发症、ASD(房间隔缺损修补术)发生比例较高。
临床进展方面,值得一看的是头部三大家(雅培、美敦力、爱德华)的数据读出,无论是临床推进力度还是积累样本量都处于领先地位。表2汇集了雅培Tendyne(N=100)前期探索临床2年随访数据、美敦力Intrepid经心尖版(N=208,包括前期PILOT试验95例+正在开展入组的大型APOLLO试验113例)1年随访数据和经股版(N=15)30天随访数据、爱德华EVOQUE治疗MR(N=14)30天随访数据和治疗三尖瓣反流(N=132)临床试验6个月随访数据。
如前所述,雅培Tendyne和美敦力Intrepid经心尖临床的全因死亡率较高,同时相当部分患者术后发生了再次手术干预及心力衰竭住院(HFH)。不过在有效性方面,TMVR对患者心功能和二尖瓣反流的改善提升效果显著。当前,雅培和美敦力正在对Tendyne和Intrepid分别开展多中心大样本临床试验,SUMMIT和APPOLO试验结果无疑将成为业界风向标。
相比之下,经股产品的数据初步体现出优势,但样本量和随访时间还远远不够,我们仍需等待长期随访数据的读出。
随着临床经验的积累,医生和研发人员对TMVR术式的认知不断提升,患者的筛选也变得更加准确,比如原生瓣环尺寸的上下限、LVOTO 风险的评估(该采用心跳循环哪个阶段计算出的neo-LVOT值作为临界值,美敦力已经将LVOTO高风险的范围缩小到了neo-LVOT ≤0.5cm2)、对MAC(二尖瓣环钙化)患者的评估等等。
四、全球TMVR赛道竞争格局
纵观历史,TMVR的产品开发设计一般诞生于初创公司,一旦推进到(或接近)人体临床阶段,往后上演的就是技术型小公司被器械巨头收购的故事,这十分符合行业发展规律。二尖瓣作为技术难度大、风险高的赛道,大公司的自研效率较低,通过收购参股或引进的方式布局新赛道往往效率来的更高。另一方面,TMVR临床试验的漫长周期和资金需求对于初创公司来讲根本无力承担,临床还是得由学术资源及资金实力雄厚的大公司来推动。
表3列举了TVMR领域代表性收并购案例,正好也形成了当前全球的竞争格局。一番倒腾,最终还是得看大厂们竞相追逐。
表3 TMVR领域收并购案例
雅培和美敦力的主力TMVR产品均为收购吸收整合而来,而爱德华的首款TMVR产品Fortis因安全问题于2015年停止临床,转手就在当年收购了最早开发TMVR的CardioAQ公司,重新设计其新的TMVR产品(也就是现在的EVOQUE),在临床进度落后于雅培和美敦力的形势下,爱德华直接押注经股系统尝试弯道超车。而国内TAVR三傻则借着前几年资本市场的东风捞到足量现金,进而通过收购或引进的方式抓到了海外剩余的几个优质标的,算是跟上了队伍。
至于后面的新玩家,总结一句话就是:二尖瓣领域初创企业再搞me-too类是没有前途的,临床推进困难、且没有大厂愿意收。鉴于TMVR仍处在infant阶段,技术创新的空间依然广阔,初创企业的机会应该是设计一款FIC系统、然后在合适的时机被大厂收购。