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• 分子胶和PROTAC交叉融合可以带来意想不到优势。
• 小分子抑制剂被设计成PROTAC后，促使整个蛋白被降解清除就可以降低耐药的发生。
• AI参与可以让蛋白降解疗法的开发事半功倍。
在5月15日即将召开的2024年DJS创新合作峰会上，标新生物将现场路演。
撰文 | 程龙
4月11号，诺华宣布与PROTAC龙头企业Arvinas达成许可协议，诺华将获得Arvinas的一款第二代雄激素受体（AR）PROTAC产品ARV-766的全球开发及商业化权利。该合作中，诺华还购买了另一款临床前的AR-V7靶向PROTAC降解剂。合作总金额预计高达11.6亿美元。
“蛋白降解剂能够真正拓宽可用于疾病治疗的靶点范围，这可以解释为什么越来越多的初创公司瞄准该领域，且几乎所有的跨国药企均有蛋白降解研发管线的布局和交易。”标新生物（Gluetacs Therapeutics）创始人杨小宝博士表示。
杨小宝将代表标新生物在2024DJS路演。欢迎参与投票“谁是您最喜爱的路演公司”，投票通道在这里。
蛋白降解技术有望攻克传统小分子抑制剂耐药和靶向“不可成药”靶点，包括辉瑞、BMS、默沙东、GSK、拜耳等在内的跨国公司过去几年都选择通过合作或自研的方式进军该领域。
分子胶和PROTAC的协同作用
基于分子胶和PROTAC 双平台专利保护和优势，杨小宝和上海科技大学免疫化学研究所的姜标院士于2021年初联合创立了标新。
“双平台交叉融合使得产出的PROTAC候选产品不但具有传统蛋白降解功能，同时也保留部分分子胶的特点，交叉分子胶与PROTAC的作用机制，融合各自优势后，我们相信往更多疾病领域拓展只是时间上的问题。”杨小宝表示。
分子胶是一种“粘合剂”，本身与底物蛋白没有亲和力，可创造出E3泛素连接酶和靶蛋白的作用界面，从而诱导靶蛋白降解，针对的是没有结合口袋的、传统认知里转录因子等不可成药靶点。而PROTAC则可以将E3泛素连接酶和靶蛋白都结合在一起，从而提高降解效率，是针对已有小分子配体的靶点有目标地去降解靶蛋白。
两者在分子设计路径上一脉相承，所针对的靶点类别不同，在更广泛的适应症选择上可以实现互补。
“标新生物开发的分子胶和双机制降解剂能大大拓展经典蛋白降解药物的适应症，克服传统抑制剂的耐药问题和某些靶点难成药、有效性和安全性差的问题，从而满足肿瘤患者未被满足的临床需求。”他表示。
如何克服耐药突变？
小分子抑制剂长期占据靶蛋白结合口袋发挥作用，但是被抑制后蛋白还存在，随着用药时间延长，蛋白会发生结合口袋的氨基酸突变从而产生耐药性。
“而小分子抑制剂被设计成PROTAC后，促使整个蛋白被降解清除就可以降低耐药的发生。只要结合口袋的氨基酸突变没有影响到PROTAC和靶蛋白结合，就不会影响降解过程，仍可以起到抑制肿瘤的作用。”杨小宝介绍道。
突变不影响与PROTAC结合的典型靶点就是BTK，或许也基于此原因，百济神州等BTK领域的主要玩家选择开发针对BTK的PROTAC产品。
此外，传统小分子抑制剂只能抑制靶蛋白的酶活功能，蛋白降解剂则可以同时消除靶蛋白的酶活功能和非激酶依赖的骨架功能。
比如IRAK4、BTK、FAK等靶点包含激酶和非激酶结构域，降解后两种功能同时被消除。如果非激酶功能与肿瘤的发展相关，则PROTAC可能实现更好的疗效
除了其在不可成药靶点和克服耐药突变上表现出的潜力，PROTAC还具有用量低、药效显著、作用持久等多方面的优势。
“我相信，在未来的2~3年，就像ADC一样，蛋白降解领域会涌现更多的重磅交易。未来这类疗法将覆盖肿瘤、免疫疾病、慢性疾病等多种重大疾病。”杨小宝表示。
和Arvinas同期入局
在采访中，Arvinas作为行业标杆被杨小宝多次提及。
Arvinas成立于2013年，也就是在那一年杨小宝先后前往美国北卡罗来纳大学教堂山分校和西奈山伊坎医学院从事博士后研究，研究领域就是蛋白降解。
设计E3泛素连接酶配体是开发PROTAC药物面临的最大挑战。Arvinas的创始人Craig Martin Crews教授是PROTAC概念的提出者，当时Arvinas在巨大的先发优势下，几乎垄断了所有VHL-E3泛素连接酶配体相关专利。
为此，杨小宝想到了CRBN-E3泛素连接酶。目前使用CRBN配体的，已有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺3款免疫调节药物上市，且CRBN-E3泛素连接酶内源性底物蛋白选择机制尚不清楚，有很大的发挥空间。
基于这些考虑，杨小宝2016年选择归国，并加入了上海科技大学免疫化学研究所姜标院士团队，对CRBN-E3泛素连接酶进行了大量的配体骨架设计。
他最初的设计思路是将新开发的CRBN配体作为PROTAC E3泛素连接酶的配体部分来开发PROTAC产品，后来发现分子胶就具有很好的成药性，于是便顺理成章以此为基础来同步开发分子胶和PROTAC产品。
标新生物正式运行后的两年间，分别拿到了GT919和GT929两个分子胶管线的中美1期临床批件。
GT919针对的是复发/难治性多发性骨髓瘤（rrMM），正在进行第四剂量爬坡，安全性良好，并且第三个剂量组三位患者全部响应、疾病获得缓解。GT929也在今年3月完成了复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（rrNHL）的首例患者入组给药。
此外，管线中的GT818、GT838、GT868和GT898为PROTAC产品，有些候选产品是全球新（FIC）靶点，目前处于临床前和IND申报阶段，分别针对实体瘤和自身免疫性疾病。
据悉，标新生物还有多款临床前产品尚未披露，现阶段暂不考虑展开太多产品的临床前研究，将集中力量推进已经进入临床阶段GT919和GT929的开发。
他特别提到对近期中美数据跨境新规的关注与担心，并表示在此背景下会优先考虑将产品的海外权益授权给跨国公司。
平台型Biotech的灵魂是什么？
“我认为平台型公司不是简单的资金加码、设备叠加和研发人员的堆积。平台化应体现在其在某一个细分领域专注其药物成药性特点、药化和机制验证设计逻辑、适应症布局之中，需要在该研究领域有长期的、成体系的以及经验的积累，并具有可以不断迭代优化产品能力，通过临床验证来最终体现平台化能力和管线不断输出的能力。”杨小宝表示。
由于分子胶的底物蛋白选择机制不是非常清楚，通常认为分子胶无法做到理性设计。“标新之所以可以做到相对理性设计，是因为我们已经构建了包含不同骨架的上千个化合物的分子胶库，丰富的骨架结构使得可以钓取并降解不同的底物蛋白，进而可以由血液系统疾病拓展到实体瘤。”他说。
在他看来，AI的参与对于设计理想的分子胶候选化合物来说可以事半功倍。
“AI扮演的角色即是通过虚拟筛选、对接、分子动力学模拟研究，并根据大量实验数据开发算法并进行降解活性预测和三元复合物建模，继而进一步结合新的实验室数据预测和迭代设计分子结构。由此获得的分子胶候选化合物与E3泛素连接酶亲和力强，并可选择性降解特定蛋白，开发其对应的适应症。在此基础上，靶点选择性和安全窗是最重要考量因素。”他说。
像Arvinas公司早期那样，标新在开发产品的同时，仍会分出10%~20%的精力去探索全新种类的E3泛素连接酶配体。他坦言这方面很难短期内取得较大的进展，有些“费力不讨好”。
对于这样做的原因，他表示：“Arvinas的发展历程让我非常重视知识产权的积累，标新生物在创立之初便邀请了资深的专利负责人加入，目前公司在蛋白降解领域已拥有超过100项专利申请。或许也是源于我一直以来的学术梦想，我希望中国公司未来能真正开发出全新的E3泛素连接酶配体，并将基于全新E3泛素连接酶配体开发的蛋白降解产品成功推向市场，这可以引领行业的发展。”
编辑 | 戴佳凌
dai.jialing@PharmaDJ.com
总第2100期
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