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蓝海靶点、巧妙设计、出色的IIT数据及强大的国际BD成就了西达基奥仑赛的传奇。
当地时间4月5日，美国FDA批准传奇生物与强生的CARVYKTI（西达基奥仑赛，cilta-cel）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者既往至少接受过一线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且对来那度胺耐药。
“西达基奥仑赛从末线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者推进到二线用药，具有重要的临床意义。这一转变不仅体现了CAR-T药物疗效和安全性的提升，更是对多发性骨髓瘤治疗策略的突破。”业内一位临床专家向研发客表示。
此次FDA的批准是基于CARTITUDE-4研究的结果，并在肿瘤药物咨询委员会（ODAC）11比0的支持CARVYKTI的前线治疗后获得的。自从该药在2022年3月被FDA批准用于既往接受过四种或以上药物的患者以来，传奇生物和强生不断拓展西达基奥仑赛更靠前线的适应症。CARVYKTI是首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的B细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向疗法。
作为一种创新细胞疗法，CAR-T疗法一直以来都受到监管部门的重点关注。2024年1月19日，FDA对西达基奥仑赛及6款已获批上市的CAR-T产品加入引发二次肿瘤的黑框警告。与此同时，FDA对CAR-T治疗为患者带来的获益进行了肯定，认为尽管存在着相关风险，但CAR-T治疗在风险-获益比上是令人”难以置信地有益”。
因此，上述临床专家评价认为，此次，西达基奥仑赛的适应症拓展至二线治疗，意味FDA在提高企业、临床医生和患者对于安全性重视以外，仍坚持CAR-T获益大于风险的原则，继续为促进未满足医学需求药物的开发提供监管支持，也为其他CAR-T产品公司的研发提供了方向。
传奇是如何创造的？
此消息发布之时，曾经协助传奇生物进军美国的前金斯瑞和传奇生物战略高级总监张思毅博士，回想起2017年跟随前传奇生物首席科学官范晓虎博士创业及与强生谈判的过程，仍记忆犹新。
当时，范晓虎在器官移植与应用免疫学领域已经有了深厚的研究背景和很高的知名度，并在上世纪90年代博士留学期间就涉足基因治疗研究。他一直看好基因治疗结合过继细胞疗法在抗癌方面的潜力。2012年，Carl H. June团队的CAR-T研究成果引发了业界的关注。范晓虎也坚信回国开发细胞治疗技术将有很大的发展空间。
2014年初，范晓虎决定回国加盟金斯瑞。通过与金斯瑞集团董事长章方良博士交流细胞治疗在癌症治疗中的巨大潜力，得到了章方良的支持，共同决定成立南京传奇生物，进军细胞治疗领域。2014年7月，范晓虎从加拿大回国后加入金斯瑞。两年内，范晓虎组建了一支20多人的年轻研发团队，启动了多项CAR-T疗法的研发工作。
虽然早期缺乏人员、设备和好的实验室，传奇生物的员工又基本是没有经验的应届毕业生，范晓虎悉心培养并身先士卒地带领研发团队进行技术创新和攻关，很快建立起一系列独有的技术和产品管线。其中在业界最为称道的，就是带领最初的7名员工在2016年开发出第一个走出中国、在国际上市的重磅药物西达基奥仑赛。
基于多年的应用免疫学领域的经验，范晓虎决定研发BCMA CAR-T疗法，来对付多发性骨髓瘤这一临床需求巨大的“不可治愈血液肿瘤”。当时，针对BCMA靶点研发的生物技术公司几乎还没有，这为传奇生物提供了宝贵的首发机遇，这一决策成为传奇发展的最重要里程碑之一。
传奇生物传奇性的成功有“蓝海”靶点的原因，不过，范晓虎在药物结构上的原创贡献可能更大。西达基奥仑赛没有采用传统的单链抗体，而是使用骆驼来源纳米抗体，这样既可以实现多靶点CAR-T设计也可以在单靶点时实现多个结合位点的CAR-T设计。范晓虎是世界上第一个多靶位（结合位点）CAR-T概念的提出者，其设计特点是肿瘤亲和力高，使得该药能以低剂量、较好的安全性获得最好的疗效。
2015年开始，传奇生物便开始全面布局多靶位CAR-T的专利，为后续的临床开发及交易奠定了基础。
拥有在波士顿初创公司肿瘤药物开发经验的张思毅回忆“初创时团队虽仅二十余人，却满怀激情与创新精神。”他说：“范博士邀请了自己的大学同学、西安交通大学第二附属医院血液内科副主任赵万红教授担当IIT的主要研究者。尽管这一领域充满未知，安全性也有待验证，但赵万红还是勇敢地迈出了这一步。”
当时中国对细胞治疗的监管尚不明朗，将其归类为生物技术范畴，而不是药品。鉴于西达基奥仑赛已在临床研究中显现的100%有效率的突破性疗效，范晓虎期望金斯瑞的战略BD部门能参与帮助拓展监管和生物医药最发达的美国市场。
当时，美国蓝鸟公司已在美国率先布局开发骨髓瘤的CAR-T市场。而传奇生物从未有美国开展CAR-T药物临床和申报经验，也缺乏资金和市场资源，因此希望寻找好的临床与商业合作伙伴。
ASCO一鸣惊人
2016年底，传奇生物在国内的IIT取得了振奋人心的数据，为了抢占先机，当务之急是尽快向全世界公布和进入美国。范晓虎和张思毅团队日夜兼程，在美国开始了紧张的临床申报，寻找生产供应商和商务合作伙伴。
回想起2017年盛夏在芝加哥举行的ASCO年会，传奇生物的团队仍心潮澎湃。当年，凭借出色的临床数据，传奇生物的研究成果获得了ASCO的高度认可，不仅受邀参加官方新闻发布会，还在主会场安排了专题讨论。
当年，传奇团队派出了范晓虎、张思毅、金斯瑞副总裁周传初、首席战略官朱力和主要研究者赵万红前往参会。赵万红在数千名国际学者和医生的瞩目下，声音洪亮地分享了该药的研究成果，范晓虎则在研讨环节面对三千多名参会的全球肿瘤专家回答了关于西达基奥仑赛的大量专业提问，在针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中（n=35），高达100%客观缓解率（ORR），立即引起了全场轰动，成为那年ASCO最亮眼的数据、媒体竞相报道的头条。西达基奥仑赛的数据，成为CAR-T疗法在白血病以外的肿瘤疾病中展现出强大抗癌疗效的有力证据。
报告结束后，现场反响热烈。更让与会者觉得不可思议的是他们发现这是一家连网站和新闻都没有的公司。当范晓虎、赵万红、张思毅及朱力一行四人走出会场时，传奇生物从一个不太为人所知的公司迅速名声鹊起，几家国际药厂马上来接洽，其中就有强生恶性血液肿瘤临床开发副总裁庄森雄（Senhong Zhuang）博士。
两个星期后的一个炎热的下午，传奇的三人团队应邀拜访了强生全球肿瘤药物研发部门。面对十多人的专家和高层人士，他们就像举行博士毕业论文答辩一样详细地介绍了西达基奥仑赛的数据和进度。此时，强生尚未涉足细胞治疗领域，对传奇生物展示的CAR-T疗法在骨髓瘤治疗上的显著疗效表现出浓厚兴趣，主动寻求合作。双方就产品的副作用和疗效进行了深入讨论，强生展现了强烈的合作意愿。为验证临床数据的真实性和质量，强生迅速行动，派出专家团队前往南京、西安和上海进行实地考察。
如何与强生谈判成功
在合作事宜上，强生也展现出极大的诚意和开放态度，为传奇生物提供了较为宽松的合作方式。2017年12月，传奇生物与强生签订了独家全球许可和合作协议，共同进行西达基奥仑赛的开发和商业化。
在大中华地区，传奇生物与强生将以7:3的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，约定比例为5:5。强生方面向传奇生物支付3.5亿美元首付款及后续里程碑付款，这是当时中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。此外，双方将共同投资建立厂房，以支持西达基奥仑赛新疗法的进一步研发和生产。强生主导在海外市场销售和临床研究。“这一合作模式的建立，凸显了强生对传奇生物的高度信任和支持。”张思毅说。
考虑到骨髓瘤患者治疗手段的缺乏，及西达基奥仑赛作为后线治疗的角色，强生能估算市场规模和竞品数量，使该药的首付价格具有竞争力。该药虽处于1期临床试验阶段，但已有清晰的药效和毒副反应数据，为药品交易定价提供了有力支持。
2017年12月，传奇生物和强生进行了艰难而高效的谈判。传奇生物凭借良好的临床数据，在与强生的合作谈判中展现出了强大自信。谈判前，公司聘请了美国律师和咨询师。交易完成后，传奇生物快速成立了美国的运营团队并与强生展开了战略合作，协调双方的研发团队。强生无缝衔接了传奇的早期研发数据，为后期的临床研究奠定了基础。
就在传奇生物团队经过一年艰苦努力即将完成独立在FDA申报IND之际，强生在交易确立后立即参与了注册临床试验的IND申报工作，与传奇团队一起敲定了注册临床试验的最终临床方案。而中国IIT数据也加速了注册临床试验的进程，FDA基于中国IIT数据，同意了传奇生物与强生的临床试验可以跳过剂量摸索阶段，这大大加快了产品上市的时间。2019年传奇美国团队也在强生完成2期试验时组建完毕。2022年2月28日，西达基奥仑赛获得 FDA批准上市，范晓虎也随即功成身退，离开了传奇生物。
十年时间，传奇生物从最初7人发展为全球超过1800名员工的细胞治疗龙头企业。张思毅这样总结西达基奥仑赛的成功经验：传奇生物成功在于超前研发战略、精准定位、迅速行动及成本控制，这一模式对国内中小企业仍可复制；同时，对于CAR-T创新技术的理解、市场洞察力及勇敢投入也是关键，这些经验对中国Biotech有借鉴意义。
传奇已经在中国南京、美国新泽西和比利时根特建立了大规模的生产基地。根据公开信息，在中国市场，传奇生物的工业化厂房正在建设中，项目建成后，年最大产能约200升免疫细胞制剂，可满足约3000例患者治疗需求。自2023年初以来，传奇生物全球产能扩张了100%，包括在根特的Obelisc新工厂开始临床生产，计划到2025年底实现年产能一万剂的目标。
在产品申报方面，传奇生物会根据产品特性、临床需求，开展临床试验，并选择申报IND的顺序，同时开放合作，充分发挥全球化的人才特色和布局优势，全力推进研发管线的进度。
“从一个没有网站，没有宣传公关，没有高大上办公室的微型公司到如今已成为细胞治疗领域领军者，做出造福全世界病人的重磅药物，传奇生物确是中国医药历史上的一个传奇。”张思毅最后感慨说。
编辑 | 戴佳凌
dai.jialing@PharmaDJ.com
总第2082期
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