澳大利亚的新南威尔士州凭借着世界一流的医疗卫生体系，优惠的政策，顶尖的医学研究专业人才和完善的基础设施，成为全球首选的临床试验目的地之一。
多年前，志在全球市场的中国生物技术公司们，率先到澳大利亚（以下简称“澳洲”）开展临床试验。数年过去了，澳洲在中国生物制药公司眼里是否仍是开展临床试验的最佳地方？其优势体现在哪些方面？
为此，研发客请教了当年主导百济神州去澳洲开展临床试验的百济神州高级副总裁兼全球研发负责人汪来博士，亚盛医药联合副总裁、澳洲团队负责人何智聪博士，以及德琪医药集团副总裁、临床发展与卓越运营负责人孙士敏。
泽布替尼的澳洲之旅
汪来对百济神州到澳洲开展泽布替尼1期临床试验的决定仍记忆犹新。
据他介绍，在澳洲，申办方首先需要将临床试验方案提交给人类临床研究伦理委员会（HREC）进行申请伦理审查，然后，再将临床研究方案在澳洲药监局（TGA）备案。
百济神州原来计划在美国开展泽布替尼的1期试验。但由于同类产品伊布替尼的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病两个适应症已在美国获批上市，如果泽布替尼要在美国开展临床试验，在招募患者时，美国医生会优先重点考虑已有治疗手段，这将给未上市的泽布替尼未来的临床试验带来不小阻力。
因此，他们选择了澳洲作为临床试验的目标国家，并将新南威尔士州（详细情况见后）作为主要试验阵地。几经辗转，汪来通过位于墨尔本一家医院负责实体瘤的医生认识了年轻的医生Constantine Tam博士。Tam对远道而来的汪来和他带来的BTK抑制剂很感兴趣。他曾在美国MD安德森癌症研究中心接受过培训，具有丰富的1期试验经验。虽然2013年中国的创新药在全球凤毛麟角，澳洲也大多承接来自美国的1期试验，但他并没有因此怀疑并深信百济神州的创新力。
百济神州澳洲团队
“他们更看重产品本身的科学性和差异化，是否能给患者带来获益。”汪来说。
汪来亲自参与撰写了泽布替尼在澳洲的试验方案，Tam也提供了很有价值的建议。在包括新州在内的4家澳洲的研究中心，百济神州开展了临床试验。
泽布替尼从试验方案确定到第一例患者入组只用了3个月。“澳洲研究者快速的响应对我们非常重要。”汪来说。2014年8月，百济神州在澳洲入组了第一例患者。半年以后，泽布替尼在澳洲开展的1期试验非常成功，并拓展到了美国、欧洲，共入组400多例患者，积累了全球临床试验数据，展开全球性注册试验，同时奠定了泽布替尼在美国的上市基础。
与此同时，百济神州还在北京肿瘤医院开展了泽布替尼在中国的1期临床试验，之后又展开了套细胞淋巴瘤的2期关键试验。随后，百济神州将中国和澳洲的数据整合，递交美国FDA。
FDA非常关注研究患者人群的多样性，包括高加索人群、黑人、西班牙裔人群。澳洲大部分人种恰恰能代表高加索人，因此FDA对泽布替尼在澳洲的数据非常认可。
2019年11月，泽布替尼作为百济神州首个自主研发的创新药率先在美国获批上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤患者。与此同时，澳洲居住着众多华人，这意味着在澳洲入组中国人群的试验也能被CDE所接受。
汪来表示，澳洲研究者的专业度和合作精神让他印象深刻。2014年8月，百济神州在澳洲入组的第一例患者一开始出现了不良反应。但Tam和他的团队仔细分析这些不良反应是否与泽布替尼有关，并进行严密的监控和细心的照顾。随后，该名患者的情况得到了缓解。
“不同医院、同一家医院的不同PI具有高度协调性，他们经常开会讨论病例，互相推荐各自的患者参加合适的临床试验。他们对待工作非常认真，能花时间、沉下心来做试验。这些都是开展临床试验真正的软实力。”
适合Biotech的IND
亚盛医药第一位驻澳洲办公室的研发人员，临床运营管理助理副总经理、澳洲负责人何智聪在澳洲定居多年，最让他欣慰的是亚盛医药的澳洲团队从无到有，逐渐壮大，他也收获了团队和友谊。令他印象最深刻的是，TGA在把控新药安全性的情况下，对新药试验设计的评估十分灵活。
何智聪（右三）和亚盛澳洲团队
例如，对于联合用药，TGA会快速批准，并在完成了剂量爬坡试验以后，评估安全性再快速批准延展性试验。此外，除了不需要审阅IND，TGA也不需要递交完整详细的CMC和毒理报告，这些政策对于没有意图和能力后续进行生产的小型生物技术公司而言非常经济便利。
何智聪回忆起亚盛医药在新州的首府城市悉尼开展试验的时候，印象最深的是亚盛医药其中一个新药在开展1期研究的时候，由于可能会出现不良反应，因此需要24小时在医院监护。
不过，随着PI对该药安全与风险的理解加深，悉尼的研究者认为，患者并不需要24小时留在医院里受监控，这是因为一来费用高，占据临床资源，二来给患者制造麻烦。随后，在伦理委员会的批准下，他们决定让患者居家观察，到了定期随访时间再前往医院。离得远的患者可以自行在附近的酒店住。“澳洲的医生时时以患者为中心，降低他们参加临床试验的难度。”
研究者对风险把控了如指掌
在采访中，受访者表示，澳洲的研究者尤其对创新药1期风险和把控很有经验，而且合作氛围浓厚，执行能力规范和专业，会客观考虑和尊重申办方的意见。尤其是新州的临床研究者，其中许多在肿瘤学、神经科学、心血管医学以及医疗器械领域，已成为全球公认的关键意见领袖，十分值得信赖。
德琪澳洲团队
德琪医药集团副总裁、临床发展与卓越运营负责人孙士敏博士，也向研发客讲述了他们同澳洲研究者感人的小故事。
2022年2月新冠疫情期间，德琪ATG-037 1期临床试验顺利获得了澳洲伦理委员会的批准。之后德琪在6月完成了首例患者给药。所有这些流程都是在包括新州在内的澳洲各大医院、研究者和研究从业者的支持下完成的。
“如此的高效和成就离不开澳洲医院、PI对中国创新药的重视、以及对德琪的临床实力的认可。”孙士敏说。
中美双报最优解？
乔治临床( George Clinical ) CRO中国总经理阴振飞说，相对于中国和美国临床试验申请所需的冗繁的IND准备时间，和1~3个月审批周期，如果中国公司在澳洲提早规划临床试验，可以比中国或美国提前4~6个月完成在澳洲的首例受试者入组。在澳洲，递交伦理审查的材料也仅需研究方案和研究者手册，从伦理审查的递交到首例入组仅需3~4个月，全澳洲及州政府伦理委员会任何一家的审查结果在很大程度上会被全澳洲认可，前提是需要一个以上的伦理委员会的批准，才能涵盖所有在澳洲研究机构。
对于中国在澳洲开展早期试验的策略，阴振飞认为，传统的出海申报，一般是1期试验剂量探索在国外的单一国家开展加速滴定“3+3”方案，等澳洲或美国的爬坡试验结束后，再到中国CDE申请IND桥接试验及1b期临床研究，比较难实现中美同步。
他建议说，中国的创新药可以从1期爬坡就考虑在中国、澳洲、美国同步开展MRCT，同一本临床方案兼顾不同人种需求，既能享受到澳洲的“抢跑”优势也能发挥中美患者入组速度优势。
“尽早获得早期临床试验数据，对后续MRCT或授权交易都有极大利好。“但他提醒道，国际多中心1期爬坡也要兼顾不同国家诊疗实践差异和监管部门的意见，还需要考虑3个国家的时间差，每个剂量组各国患者分配等因素。
对于在中、美、澳同步开展1期临床，汪来则认为，要看不同药物，如大分子药物的PK暴露量在中国人群和海外人群比较类似，可用一种试验方案在中、美、澳同时开展。但对小分子，CDE则希望将国内和海外试验分开，这样会清晰的对中国患者PK疗效和安全性有更清晰的考察和借鉴。
百济神州的策略是，对于重要管线药物可能会同时开展两个1期试验，一是在海外，包括澳洲、美国和欧洲；另一个试验会单独在中国开展I期。另外，汪来说，如果中、美、澳要同步开展1期，意味着需要中、美、澳的医生同时参加病例讨论和操作，大家在不同时区，不同工作习惯和语言，其实并不容易。公司可根据自己不同的策略进行选择。
回顾泽布替尼在澳洲在4家中心开展的合作，汪来坦言：“澳洲试验对该药第一个适应症的获批起到决定性的作用。我们已同澳洲各大研究中心建立了长期且紧密的合作关系。”
百济神州在澳洲的成功案例，已经激发了更多中国生物科技公司赴澳洲开展早期临床试验。
他们认为，在澳洲，不仅能高效、高质量的开展临床试验，还可以凭借其临床试验数据申报美国FDA，并借助澳洲与亚太地域的紧密纽带，实现进军全球的战略目标。在澳洲开展临床试验的优势还包括：在试验费用上，据澳洲卫生部的官员介绍，澳洲比美国便宜28%，如果再结合最高43.5%的研发费用返还，合计可比美国节省60%花费。澳洲对境内外企业给予很多优惠政策，比如简化了试验药物的通关手续，并免收进口关税等。
其中，新州凭借着世界一流的医疗卫生体系，优惠的政策，顶尖的医学研究专业人才和完善的基础设施，更是成为全球首选的临床试验目的地之一。
新州为何成为澳洲试验胜地？
新州位于澳大利亚东南部，东濒太平洋，是该国人口最多、工业化水平最高的州府。新州的医疗技术行业全国最大，规模最广，全澳洲约有55％的医疗技术公司总部设立在该洲，创造了7000个工作岗位，48亿澳元的税收，贡献了全国60%的知识产权。在澳洲，30%的临床试验是在新州各临床研究中心实施的，其中，27.8%是早期临床试验。新州的临床试验数据可用于FDA、EMA和NMPA的申请。
新州政府的代表今年年中在广州举办的一场介绍会上说，新州的公共卫生体系是澳大利亚规模最大的医疗卫生体系，规模高居世界前列，能够推进快速、优质、高效的临床试验工作。
该州拥有228家公立医院和200多家私立医院。这些医院能够为全球的药企提供多种治疗领域的药物临床试验。悉尼已进驻很多国内外CRO，新州的CRO能协助制药企业全方位开展临床试验。
为了保证高质量的1期临床试验，新州对所有开展早期临床试验的临床研究中心实施能力认证。早在2011年，该州就设立了7家癌症转化研究中心，这些中心将临床研究、临床医学培训教育与服务加以融合。该州还有超过70家领先的临床研究机构和将近1000位有资质的肿瘤研究者。
除了丰富的医疗资源之外，新州的法规和政策也非常鼓励临床开发。该州卫生部企业、国际合作与临床试验代理主任Kathleen Irish表示，新州在制定相关法规和政策时注重简化流程，减少审批时间，鼓励创新和新药研发，并保证安全性和透明度。
在早期临床试验方面，根据《关于人类研究伦理行为的国家声明（2023 年）》[The National Statement on Ethical Conduct in Human Research(2023)]的要求，所有早期试验必须进行安全性评估，并且试验必须在受试者的知情同意下进行。此外，还需要明确临床试验的目的、研究方法、安全监测等，并制定更多的紧急处理计划应对可能的药物不良反应。
新州卫生部研究伦理与管理部门高级政策专家Yagiz Aksoy表示，新州的伦理审批非常严格和规范。例如，如果试验方案要进行任何修改，必须得到伦理委员会的审批，对不合规的试验行为进行严格监管和处罚。澳大利亚更新了《关于人类研究伦理行为的国家声明（2007 年）》[The National Statement on Ethical Conduct in Human Research (2007) ]。这一更新版本强调了研究者和研究参与者（即受试者）良好的关系是临床研究的基础。在这些价值观中，尊重是核心，包括承认每个人都有自身价值，这种价值必须贯穿于人与人之间的互动，承认人们能决定自己的生活和做出自己的决定的能力。Yagiz Aksoy表示，但尊重远不止于此。
最后，新州居民包括来自不同国籍及文化背景的人群，可以实现样本多样性，为试验结果提供更加全面的参考。新州也在大力推动数字化医疗及人工智能技术（AI）的应用，为临床试验的管理带来了更高效和便利的手段。
关于新南威尔士州贸易与投资局
新南威尔士州贸易投资局的业务包括：协助企业了解澳洲市场情报和投资机会，对接当地科技资源和相应的政府部门，促进合作，协助企业在当地的业务发展，熟悉和访问新州当地资源、寻找合适的临床试验合作伙伴，同时为新州政府的项目和审批提供建议。
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Ms. Sara Zeng
Associate Director, Trade & Investment Guangzhou
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编辑 | 戴佳凌
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