GSK与辉瑞正在RSV疫苗老年人群适应症的市场争夺上针锋相对。与此同时，辉瑞积极拓大疫苗保护人群的版图，GSK并未完全放弃此前终止的针对婴幼儿的研究。
在国内，上个月GSK主要竞争对手优锐医药的候选RSV疫苗3期临床失败项目终止，辉瑞RSV疫苗尚未申报临床，GSK已成为国内RSV疫苗开发进度最快的公司。紧随其后的本土公司是艾棣维欣，其候选疫苗在澳大利亚开展的2期临床结果预计在今年下半年公布。
今年5月，葛兰素史克（GSK）和辉瑞（Pfizer）针对60岁以上老年人群的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗先后在美国获批上市。随着今年RSV流行季临近，RSV疫苗市场争夺战已经拉开序幕。
近日，GSK在美国对辉瑞提起专利诉讼，称辉瑞的RSV疫苗Abrysvo侵犯了GSK疫苗Arexvy的四项专利。据GSK的起诉书，GSK要求辉瑞赔付损失和高额的专利使用费，并且此后永远不能在美国生产和销售RSV疫苗Abrysvo。
图源|GSK起诉书
对于该专利战是否会影响今年RSV流行季疫苗的接种，GSK告诉研发客，“GSK与辉瑞在多个地区就RSV疫苗相关的若干专利正在进行法律诉讼。这些诉讼不会影响GSK上市RSV疫苗Arexvy的进程。”
截至发稿之时，辉瑞未就该诉讼对Abrysvo的潜在影响作出回应。辉瑞在此前给Forbes的一份声明中表示，“公司对其RSV疫苗的知识产权充满信心，并将坚决捍卫RSV疫苗Abrysvo带给患者的权利。”
在国内，GSK的Arexvy于3月27日获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，用以预防由RSV-A和RSV-B亚型导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病。
对于该疫苗目前的开发进度，GSK称，在临床试验申请获得CDE的默示许可后，公司正在积极准备临床研究。同时，GSK也会和CDE保持密切的沟通，根据临床批件要求，加速临床研究的准备及开展，争取早日将该疫苗带入中国。
值得留意的是，去年12月，针对预防性疫苗的开发，CDE发布了《预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。
一位从事RSV疫苗开发工作的业内人士告诉研发客：“在新冠疫情后，在监管层面，药监部门越来越重视指导加速疫苗开发工作政策的提出。该指导原则就适用于类似Arexvy这样的已获得保护效力证据的疫苗来开展免疫原性桥接临床试验。”
如在指导原则的适用范围中提到了境内外人群之间的桥接。境内外人群的免疫桥接的主要目的是，证实该疫苗在境内外人群中具备相当的免疫原性并推测具有保护性。
不过指导原则也强调受试者选择应基于境外已取得保护效力人群的构成情况，境内人群应尽可能与境外人群构成一致。如果疫苗的全球数据显示种族因素对安全性和有效性评价存在影响的，则可能需重新开展临床终点的保护效力试验，以再次验证有效性。
“GSK可能成为该指导原则下第一批吃螃蟹的公司，借助小样本量的免疫桥接试验加速在中国境内的上市进程，而不必再开展大样本量保护效力的研究，继而进一步巩固其在中国境内的先发优势”，上述业内人士说。
对手接连折戟
其实在国内，GSK并不是开发进度最快的公司。据优锐医药新闻稿，优锐医药同丹麦疫苗公司Bavarian Nordic合作开发的MVA-BN RSV疫苗已于2022年底获得CDE的临床试验默示许可，计划在2023年进行关键的3期临床研究。
然而在7月22日Bavarian Nordic宣布MVA-BN RSV疫苗关键的3期临床研究失败，公司终止了该疫苗的开发工作，包括与优锐医药合作的亚洲开发计划，优锐医药在国内的开发工作可能也就此止步。
据Bavarian Nordic新闻稿，关键性临床研究结果显示，MVA-BN RSV疫苗与安慰剂对比，在预防至少2种预先定义的下呼吸道疾病（LRTD）症状方面有59%的保护效力，而在预防至少3种LRTD症状时，疫苗保护效力仅为42.9%，未达到试验设定的主要终点。
“对于预防性RSV疫苗来说，希望在具有更多症状的LRTD上具有更好的保护效力，以减轻老年患者感染RSV后造成严重的下呼吸道感染，从而减少RSV感染的疾病负担。GSK和辉瑞的RSV疫苗在更加严重的LRTD上都表现出更加强的保护效力。而MVA-BN RSV疫苗呈现相反的结果可能说明疫苗在设计上本身存在缺陷，也可能是在临床研究中受到新冠疫情的影响。”上述业内人士表示。
“包括在今年年初宣布终止RSV疫苗项目的强生公司，3期研究已纳入了超过2万例受试者，且已经进入RSV的疾病监测。面对巨大的研发投入和未来RSV疫苗的百亿美元市场，强生虽未公布放弃原因，很可能是因为候选产品在效力保护和安全性上没有达到预期，与GSK和辉瑞的RSV疫苗相比错失竞争机会。”
难以跨越的门槛
手握上市产品的GSK和辉瑞已经把RSV疫苗的效力保护门槛提得很高，Arexvy对于至少2种LRTD症状的保护效力为94.1%，Abrysvo对于至少3种LRTD症状的保护效力为85.7%。
此外还有紧追其后的Moderna。7月5日，Moderna宣布已在欧洲、澳大利亚、美国等地提交了针对60岁以上老年人群的RSV疫苗mRNA-1345的上市申请。临床研究显示，该疫苗对2种或多种症状定义的RSV-LRTD的保护效力为83.7%，对3种或3种以上症状定义的RSV-LRTD的保护效力为82.4%。
“尚处在临床试验阶段的其他RSV疫苗从这些先发公司手中分得蛋糕可能会比较艰难。未来谁将敲开中国市场，格局仍然不明。”上述业内人士表示。
他提到，除了竞争，对于企业来说开展RSV疫苗临床研究的挑战也格外大。
在效力保护临床试验中最难的是RSV引起的下呼吸道疾病症状的监测，原因是RSV感染率比较低，引起下呼吸道严重症状的比例更低。因而目前开展的RSV效力保护试验中的受试者例数都在2万以上，用以抓取足够的RSV引起的LRTD病例来评价疫苗的保护作用。
再则，呼吸道症状受到的影响因素比较多，比如流感、新冠等，其他病原微生物共感染的情况较多。RSV引起的是自限性疾病，本身感染后一周左右症状可能很快就会消失，这就导致区分和及时捕捉RSV病例都会很难。
最重要的是，不同于美国和其他发达国家，中国的RSV疾病监测网络并不完善，企业无法据此及时掌握国内各地区的RSV流行情况，让临床研究有的放矢。
这对国内涉猎RSV疫苗研究的企业提出了新的挑战。可能囿于上述因素，另一拥有RSV疫苗候选产品、且临床进度较快的本土企业艾棣维欣，将其候选RSV疫苗ADV110的I/II期临床的第一站选在了澳大利亚。
据公司新闻稿，艾棣维欣已于2022年完成2期临床入组，预计在今年下半年公布临床2期结果。依此来看，未来该疫苗若开发顺利，想要同步在中国上市，后续可能需通过国际多中心临床的方式来开展相关临床研究。
GSK辉瑞战况胶着
可能考虑到未来将直面GSK的激烈竞争，GSK的主要竞争对手辉瑞尚未在国内申报RSV疫苗Abrysvo的临床研究。
不过，辉瑞并没有放弃国内RSV市场，今年6月底，辉瑞RSV抗病毒药物Sisunatovir的临床试验申请获CDE受理。此前Sisunatovir的2期REVIRAL1研究纳入的是1至36个月大的婴儿，由此推测这也可能是辉瑞补齐RSV高危年龄段人群防治拼图的重要一步。
6月12日，辉瑞在clinicaltrials.gov网站上登记了一项评估Abrysvo在2岁以上18岁以下RSV高危儿童中的安全性和免疫原性的临床试验，由此也可以看出辉瑞正在试图扩大疫苗的保护人群。
要说辉瑞同GSK在RSV防治领域竞争中的优势，就是此前辉瑞Abrysvo针对婴幼儿的适应症也向FDA递交了上市申请，即通过母体接种来预防婴幼儿自出生起至六个月由RSV引起的下呼吸道疾病，FDA预计将在8月下旬作出决定。
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而GSK则在去年2月终止了3项母体接种RSV疫苗的临床试验。不过根据GSK对研发客的回复，目前公司尚未完全放弃婴幼儿适应症。GSK透露，基于之前的临床研究中的发现，公司对部分临床试验进行了再评估。公司会根据全面的评估结果，安排后续的临床研究计划。
此次在临近FDA对辉瑞疫苗婴幼儿适应症给出评审决定之际，GSK对辉瑞发起的专利阻击战给辉瑞疫苗8月份的评审增加了更多不确定性。
针对婴幼儿RSV防治，GSK与辉瑞还在竞速的时候，赛诺菲与阿斯利康合作开发的单克隆抗体Beyfortus（nirsevimab）前不久已率先在美国和加拿大获批上市，用以预防24个月以下婴幼儿RSV相关的下呼吸道疾病。今年5月份该产品在中国也递交了上市申请。
国内另一临近上市针对2岁及以下婴幼儿的RSV抗病毒产品是爱科百发的小分子抑制剂齐瑞索韦，该产品的上市申请已于今年2月16日被CDE拟纳入优先审评。
编辑｜戴佳凌
dai.jialing@PharmaDJ.com
总第1939期
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