阿拉杰里综合征疾病介绍
Alagille Syndrome
疾病定义
阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome, ALGS, OMIM 118450）又称阿拉基综合征，是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，是由Jagged1配基（JAG1）或NOTCH受体（NOTCH2）突变导致NOTCH信号通路缺陷引起的疾病。
该疾病由Alagille等人于1969年首次报道，并在1975年进行了进一步阐述，从而建立了诊断标准。
Alagille综合征累及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等, 国外报道该病的发病率约为1/70000。国内近年来开始关注该病,虽仍无发病率的资料,但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。
阿拉杰里综合征发病率
临床上，阿拉杰里综合征的发病率约1/70000-100000，但该发病率是在分子诊断时代到来之前基于新生儿胆汁淤积症估计出来的。在发现JAG1基因突变是导致阿拉杰里综合征发生的原因之后，通过基因筛查，发现阿拉杰里综合征的发生率可达1/30000。阿拉杰里综合征患者在全球各种族及人群中均有分布。阿拉杰里综合征可导致多系统受累，影响肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏等，并且患者可能表现出特征性面容。
阿拉杰里综合征发病机制
Notch信号通路
NOTCH信号通路在细胞的整个生命活动中扮演着重要的角色，因此，NOTCH信号通路异常与多种人类疾病的发生相关。
NOTCH信号通路在肝内胆道系统的形态发生及功能成熟过程中发挥着至关重要的作用，Notch信号轴功能缺陷可导致肝内胆管生成异常。在心血管系统发育中，Notch信号缺失将会导致右心室肥大、肺动脉狭窄等。在骨骼发育过程中，Notch信号缺乏导致骨骼发育障碍和骨质流失。此外，Notch信号对于肾脏的发育也具有重要的作用。
JAG1和NOTCH2基因突变
研究发现，约94%的阿拉杰里综合征患者是由于JAG1突变导致，2-4%的患者是由于NOTCH2基因突变引起。
约40%的阿拉杰里综合征患者的基因突变是遗传自其父亲或者母亲的，约60%的患者是自发突变。
阿拉杰里综合征临床表现
肝脏表现
肝脏是阿拉杰里综合征患者典型的受累器官，典型的病理特征是肝内小胆管缺乏。据统计，在6个月内婴儿中肝内胆管缺乏的发生率为60%，在大于6个月的婴幼儿中发生率高达95%。
新生儿胆汁流动受阻导致胆汁在肝脏、血液和肝外组织中聚集。婴儿由于胆汁淤积可能表现出尿液颜色深、粪便颜色浅的现象。
慢性胆汁淤积症在阿拉杰里综合征患者中的发生比例高达95%，常发生在新生儿期或出生后3个月内。胆汁淤积所导致的结果中，最影响患者生活质量的症状之一就是剧烈瘙痒。阿拉杰里综合征患儿也常常发生黄疸、黄瘤病、牙齿问题和脂溶性维生素缺乏症。严重的胆汁淤积可能会导致肝功能衰竭，从而需要进行肝移植。
剧烈瘙痒
瘙痒是皮肤或黏膜的一种引起搔抓欲望的不愉快感觉，可能发生在局部或全身。阿拉杰里综合征患儿6个月左右会出现明显的瘙痒，这可能与血清胆盐水平升高有关，也可能与黄疸有关。
瘙痒程度不尽相同，常为阵发性且夜间瘙痒程度更重。患儿不断地抓挠皮肤导致在耳朵、躯干和脚上常常可以看到划痕，这可能导致部分皮肤破损、毁容，并且非常影响患儿和其他家庭成员的睡眠质量。
黄疸
新生儿黄疸，也称为新生儿高胆红素血症，是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染。黄疸常发生在阿拉杰里综合征患者新生儿期或出生后3个月内。
黄瘤病
黄瘤病是由于含有脂质的组织细胞和巨噬细胞局限性聚集于皮肤或肌腱，表现为黄色斑片、丘疹或结节的一组皮肤病。
阿拉杰里综合征患者多为结节性黄瘤，可发生于手、膝盖和腹股沟等部位。皮损为黄色或深褐色扁平或隆起的圆形坚实结节，直径可达5厘米，单发或多发，可融合，后期皮损可能变得更加坚硬。
牙齿问题
根据肝脏疾病的状态，阿拉杰里综合征还可能损害牙齿、唾液腺、牙周组织和粘膜。
由于牙齿形成过程中存在胆汁淤积，导致阿拉杰里综合征患者可能会出现牙釉质混浊、牙齿上出现凹坑和不均匀的釉质（牙釉质发育不全）等问题，部分患者的牙齿呈现出绿褐色，甚至出现口腔黄色瘤。
脂溶性维生素缺乏症
维生素A、D、E和K是脂溶性的，它们能够溶解在脂质或脂肪中，并被吸收、储存和从体内排出。如果一个人吃的脂肪太少或对脂肪的吸收存在问题，则可能导致脂溶性维生素的缺乏。
由于阿拉杰里综合征患者可用于消化的胆汁量经常受到影响，所以可能难以吸收脂肪和脂溶性维生素，其体内的维生素A、D、E和K的含量低于所需量。
心脏表现
80%以上的阿拉杰里综合征患者存在心脏异常的问题。
阿拉杰里综合征患者多数出现心脏杂音，多由肺动脉流出道狭窄所引起。其他的心脏疾病还包括周围肺动脉和肺动脉瓣狭窄，法洛四联症，室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄等。
肾脏表现
肾脏疾病的发病率占临床被诊断为阿拉杰里综合征患者的40%-70%。肾小管酸中毒和输尿管膀胱反流最为常见，肾功能衰竭也有报道。
发生肾小管酸中毒的阿拉杰里综合征患儿可能表现出厌食、恶心、呕吐、腹泻、多尿、乏力等症状。
胰腺表现
胰腺功能不全在一些阿拉杰里综合征患者中也会发生，发生比例达40%。部分患者已经患上胰岛素依赖性糖尿病。
眼部表现
阿拉杰里综合征患者最常见的眼部特征是角膜后胚胎环，即凸出中心位的Schwalbe’s环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处，约在90%的患者中发生。
阿拉杰里综合征患者还可能出现青光眼、角膜巩膜发育不全、圆锥角膜、先天性黄斑营养不良、前房浅、外斜视、带状角膜病和白内障等。
如患有白内障的阿拉杰里综合征患者，晶状体浑浊、视力下降，色觉敏感度下降，甚至可能影响视野，导致患者看到的景象存在不同程度的缺损。
面部表现
大约70%-96%的阿拉杰里综合征患者均表现出特殊的面部特征，但在婴儿时期很难被识别出来。
阿拉杰里综合征患者可能呈现出前额宽阔、眼窝深陷、眼距增宽、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜头状、尖下巴，整张脸犹如一个三角形，呈V字形的面部特征。
上述特征在婴幼儿期可能不明显，而随着年龄增长逐渐显现出来。
血管异常
阿拉杰里综合征患者中血管异常的发生率较高，对患者进行脑核磁共振筛查，在超过30%的患者中检测到血管异常，其中大多数是无症状的。许多患者在出生后10年内被检测出存在血管异常表现，即包括动脉血管异常，也包括静脉血管异常。
阿拉杰里综合征患者在发生头部外伤之后容易引发血管事件，如轻微的头部外伤可能导致颅内出血。
骨骼异常
阿拉杰里综合征患者最常见的骨骼异常是“蝴蝶状”椎骨，发生率为33%-87%。
其余骨骼异常包括腰椎椎弓根尖的距离狭窄、脊柱裂、相邻椎骨融合半椎体和第12肋骨的缺失。
颅缝早闭合可能导致阿拉杰里综合征患者手指远端指骨缩短，手指呈梭形。
部分患者可能发生骨质疏松，容易引发骨折。有研究显示，在42名平均年龄为5岁的阿拉杰里综合征患者中，28%发生骨折，其中70%的骨折发生在下肢。这可能是因为患者对维生素和矿物质的吸收受阻，影响骨骼生长。
生长缓慢
当婴儿或儿童不生长、生长延迟或生长速度远远低于其他同龄儿童时，被称为生长缓慢或发育迟滞。
阿拉杰里综合征患者出现生长缓慢的比例较高，这可能是吸收存在一定的问题导致营养不良，进而导致生长潜力受到限制。部分患者出现甲状腺功能减退、青春期延迟，甚至对生长激素不敏感，这些原因都有可能导致阿拉杰里综合征患者身材矮小的发生。
（其他表现）
智力发育迟缓
早期研究显示阿拉杰里综合征患者发生智力发育迟缓现象的比例较高，患者出现学习困难、运动迟缓的表现。
听力损失
听力损失在阿拉杰里综合征患者中也有报道。
文上所述，阿拉杰里综合征是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病，疾病介绍及临床表现等；
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