“尽可能地提高治疗窗口是ADC设计和开发的关键。而一款 ADC产品的治疗窗口受到载药量、异质性、偶联稳定性等多个方面因素的影响。”薛彤彤说。
经历了PD-1抗体热度之后，新药研发市场今年风头最劲的当属抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)。在国内，虽然只有荣昌生物一家本土ADC产品获批上市，但其他生物技术企业纷纷开始布局。
2021年8月，Nature Reviews Drug Discovery期刊发表了关于ADC领域的评论文章，预计到2026年，已上市 ADC药物全球销售额将超过 164 亿美元。在全球范围，ADC领域巨额交易风起云涌。据医药魔方数据显示，从2019年到2021年8月已披露交易总额超过326亿美元。在ADC这个不断迭代更新的领域，玩家需依靠真正的技术实力。
在苏州Biobay，专注于偶联药物研发的苏州宜联生物医药有限公司创立短短一年，就吸引了众多投资人的目光，首轮融资3.5亿元，投资者包括杏泽资本、正心谷创新资本、启明创投等。目前，该公司主要研发人员已到位，两个实验室已投入使用，1.8万平米生产场地蓄势待发；建成了新一代ADC偶联技术平台，完成2个项目的成药性验证，预计明年将有3个品种进入IND阶段，同时团队也在进一步拓展技术平台，开发更多产品管线。
“我们从建立之初就开发具有全球知识产权的最新一代ADC及相应技术平台，试图提高药物治疗窗口，提升治疗效果，减少毒性反应，解决耐药问题，致力于为实体肿瘤患者提供更优的治疗选择。” 生于80年代的薛彤彤博士开门见山地说。
从成都搬到最具生物医药创新活力的苏州，身为宜联生物创始人、董事长及CEO的薛彤彤，怀揣着创业的理想，每一天都过得很充实。
薛彤彤博士身高将近一米八，性格开朗耿直。
他告诉研发客，“宜联”这个名字的灵感来自于偶联药物，希望用最优方式连接不同分子，做真正的“better”，并向更具创新性的靶点和技术的“First in Class”偶联药物进军，同时也期待与更多优秀的企业建立互补型的合作。
宜联的LOGO寓意抗体、小分子、细胞、联合、健康和活力
谈起过往履历，薛彤彤说：“很幸运，我赶上了一个好的时代，从山东农业大学毕业后，一路走来，遇到了优秀的领导和同事，获得了在齐鲁制药、科伦药业等十余年的生物药开发工作经验。 ”他对ADC并不陌生，曾参与推进了从第二代T-DM1的biosimilar研究到第三代HER2-ADC开发，再到第四代的Trop2–ADC开发。更难得的是，以往的工作机会为他积累了宝贵的公司及团队管理经验。
“在研发技术中，尽可能地提高治疗窗口是ADC设计和开发的关键。而一款 ADC产品的治疗窗口受到载药量、异质性、偶联稳定性等多个方面因素的影响。”薛彤彤说。
负责小分子和偶联技术开发的CSO蔡家强博士和负责生物学开发及工艺开发等工作的COO肖亮博士，分别从抗体、抗原、偶联剂制、连接子、毒性药物这五方面介绍了宜联生物的技术平台和产品特点。
Magic Bullets设想
1913年，诺贝尔奖获得者、德国免疫学家欧里希（Paul Ehrlich）率先提出了“Magic Bullets”的设想：如果将毒性药物（也就是子弹头）安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。这也是ADC的启蒙和雏形。肖亮为之深受感动，他认为这是新药研发历史上最复杂而伟大的药物设计和技术之一。
30多岁的肖亮，对开发大分子有丰富的经验。他于2013年在美国南加州大学获得博士学位， 早在2008年就开始介入肿瘤免疫疗法PD- 1/PD-L1抗体及CAR-T细胞治疗的早期研究工作。
“然而，这一设想远远超出了当时的技术能力。就像功能变化的手机、无人驾驶汽车等，人类虽然有了伟大的设想，但需要一步步踏踏实实地发展技术，才能实现梦想。”肖亮用了一个形象的比喻：ADC研发就像俄罗斯方块，每一模块组合都要完美衔接，科研人员对ADC中抗体、小分子和连接子（linker）也要有整体思维才能设计出成药性好的药物。
蔡家强拥有默沙东、药明康德、科伦药业和翰森制药工作履历，并在药物化学和小分子、ADC等领域有将近30年经验。他说，首先从药物构成来看， ADC的抗体部分与靶标抗原结合，通过受体的内化作用将ADC转移进入细胞，从而效应分子得以释放，发挥细胞毒性作用。
ADC抗体靶点的选择异常重要。面对已有众多生物技术公司冲入ADC领域研发的竞争态势，宜联生物主要着力于开发实体瘤的新靶点，一些市场上已被高度开发的靶点如HER2、Trop2等不在他们锁定的研发范围内。
“我们在靶点上争取做到FIC，同时保证是BIC。”肖亮说。
绝大多数上市或在研的ADC都使用人源化抗体或全人源抗体，它们拥有较强的抗原结合性能、较高的选择性、较长的半衰期以及最小的免疫原性。而宜联生物的抗体来源主要是人源化IgG1分子，亲和力更较好，且高度内吞，能进一步优化抗体的递送和杀伤效率。
抗体的另一头，是定时爆破的毒性药物。全球大多数的常用毒性分子有2种，分别作用于DNA和微管蛋白。“宜联生物的毒性药物主要作用于DNA。为了进一步提高药物的治疗窗口期，宜联生物选择以中低毒性毒素为主，通过选择肿瘤特异性表达的靶点，实现较强的抑瘤作用。”肖亮说。
在肖亮的大脑里，想得最多的是连接子。“抗体现已发展得很成熟，毒性药物更是经典的肿瘤治疗手段，而ADC最关键的却是小小的不起眼的连接子。”他说，很多国内外ADC药物临床研究的失败，很重要的原因在于linker 不够稳定，影响成药。因为连接子的化学性质直接影响ADC药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。
行业常用的连接子大致可分为可裂（cleavable）与不可裂（uncleavable）两类。而宜联生物使用的是可裂解链接子独特的设计，避免了因系统中过早裂解导致的效应分子针对正常细胞的杀伤作用。
作者（左二）与宜联生物团队合影（左起肖亮博士、薛彤彤博士、蔡家强博士）
第四代技术
在产品管线上，宜联采取两种策略：一是以单个产品进一步解决某一种疾病，二是建设技术平台，将更多靶点抗体和毒性小分子进行组合，不断产生源头创新产品。宜联研发具有独立知识产权的新型偶联技术，从而实现高 DAR（偶联率）值均一性稳定的同时，进一步解决ADC药物在系统暴露后毒素和linker易脱落的问题。
宜联生物的在研产品线（见下图）主要针对实体瘤。说起自身的研发能力，肖亮非常自豪和自信。
宜联生物的在研产品线
ADC技术的发展历程可大致分为4个阶段：第一代属不成熟的早期尝试；第二代属于采用化学偶联技术，产品是不同DAR值组分的混合物，加之偶联不稳定，安全窗窄，成药挑战较高；第三代为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高毒素的路线，均一性好，但实际临床表现仍在探索；最先进的第四代ADC技术为高DAR值、中低毒素的技术路线，在稳定性、均一性方面均大幅提升。
“宜联开发了最新的第四代技术，不断地改进ADC的药物设计，尽可能地保证药物的安全和稳定性, 从而支持产品进入人体试验。”肖亮说。
战略与策略
尽管IND还没有开启，宜联的资深副总裁Alan Xu博士已规划好临床研究战略。他之前在国际大型制药企业工作，目前负责宜联中美早期临床及公司的美国事务。在选择实体瘤的适应症上，宜联不会冲向竞争激烈的大适应症，而是从末线实体瘤的小适应症开始，从解决剂量爬坡问题开始，希望找到最大的病人耐受剂量；此外，控制好ADC药物的不良反应，将研究做扎实，然后进入关键临床II期阶段，确证疗效。
“在具体注册策略上，我们会与中美药品审评部门积极沟通，使用新的创新药鼓励政策，申请突破性疗法、单臂试验等注册通道，并以联合用药丰富临床应用。”Alan说，“尽管肿瘤药物临床开发资源日趋紧张，但我们相信，从解决当前临床治疗方案中耐药性、提高安全性的需求出发，研究者会有兴趣探索新的治疗手段，比如ADC，进行试验证明。”
宜联生物计划在明年递交3个中美同步的IND，其中一个在明年初完成中美双报。
谈及不少ADC药物进入临床研究后铩羽而归，宜联生物的团队深有感触。 “今天我们已具有了从生物学、药物化学、转化医学等多方位思考和评价的能力，在靶点选择、抗体开发、小分子及linker设计等方面能开展更全面的设计和验证，积累了早期临床研究经验，也能借鉴国际经验并结合自身产品特点，做出更科学的设计。”薛彤彤说，“相信新一代的Biotech公司能在技术创新、靶点选择、产品的临床前及早期临床开发等方面，做得更好。”
在CMC阶段，宜联目前的重点是建立优秀的工艺开发、放大及cGMP生产的核心团队和高质量的平台，保证临床试验样品供应，加大对临床团队的支持。
首先专注做global biotech
薛彤彤没有忘记在过往公司中收获的栽培与教诲。用他自己的话来说，“我的经历平淡无奇，只是遇上伯乐，抓住了好的机会。站在前辈的肩膀上，我们希望肩负起新一代biotech公司的使命，我们的体里流淌着创新的基因和血液。创始人团队彼此熟悉，追求务实而简洁的工作风格，具有吃苦耐劳和高效执行的品质，我们的核心驱动力在于创造力和执行力, 并能专注在细分领域。”
面对创新创业及国内外的各种内卷，宜联团队没有停止思考。
他们已把公司规划制定到了2025年。当中有团队、平台、临床研究、国际合作和融资及上市计划等。薛彤彤认为，公司在不同阶段及不同规模之下，需要不同的管理模式。建立一支核心管理团队，培养专注、专业、有才华和自我推动力的骨干团队，培养理性思考、高度开放、包容与信赖、实事求是的团队文化，是这一波80后创业者的特色。
“未来的路很长，我们首先专注于做一个global biotech，在细分领域做出成绩，有特色才能基业长青。”薛彤彤说。
感谢宜联团队对本文的指导和斧正。
近期将推出荣昌生物研发ADC的故事，敬请留意。
编辑|姚嘉 版式|张跃
总第1465期
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