原创 MIT·News·Office 数据海 2019-05-04 20:07
对这种疾病所改变基因的分析可以为新的治疗方法提供靶点。
麻省理工学院的研究人员对阿尔茨海默症患者的单个脑细胞中表达的基因进行了首次全面分析。研究结果使研究小组能够识别出神经元和其他类型脑细胞中受影响的独特细胞通路。
这项分析可能为阿尔茨海默症提供许多潜在的新药靶点，美国现有500多万人患有阿尔茨海默症。
“这项研究提供了,在我看来,第一张追踪我们现在可以可靠描述的每一个单一细胞类型中受阿尔茨海默氏症改变的所有的分子进程图谱,”ManolisKellis说,一位计算机科学教授，同时也是麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室以及麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的一名成员。“它为理解老年痴呆症开启了一个全新的时代。”
研究表明，在阿尔茨海默病患者中，轴突髓鞘形成的过程被显著破坏。研究人员还发现，男性和女性的脑细胞在基因对疾病的反应上存在显著差异。
Kellis和麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长蔡立慧是这项研究的资深作者，该研究发表在5月1日的《自然》网络版上。麻省理工学院博士后Hansruedi Mathys和Jose Davila-Velderrain是这篇论文的主要作者。
单一类型细胞分析
研究人员分析了24名表现出高水平阿尔茨海默病病理的人以及24名没有这些症状的同龄人的尸检大脑样本。所有的研究对象都是宗教秩序研究的一部分，这是一项关于衰老和阿尔茨海默氏症的纵向研究。研究人员还掌握了受试者在认知测试中的表现数据。
麻省理工学院的研究小组对这些受试者的8万个细胞进行了单细胞RNA测序。蔡教授说，以前对阿尔茨海默氏症患者基因表达的研究已经从脑组织的一部分测量了总体的RNA水平，但是这些研究并不能区分细胞类型，它们可以掩盖细胞类型较少时发生的变化。
“我们想知道我们是否能够区分每种细胞类型在健康脑组织和患病脑组织之间是否有不同的基因表达模式，”她说，“这就是单细胞水平分析的力量:你可以分辨出大脑中所有不同细胞类型之间的差异。”
利用单细胞测序方法，研究人员不仅能够分析最丰富的细胞类型，包括兴奋性和抑制性神经元，而且还能够分析更罕见的非神经元脑细胞，如少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员发现，每一种细胞类型在老年痴呆症患者中都表现出明显的基因表达差异。
与轴突再生和髓鞘化有关的基因发生了一些最显著的变化。髓鞘是一种脂肪鞘，它能绝缘轴突，帮助它们传递电信号。研究人员发现，在阿尔茨海默氏症患者中，与髓鞘化相关的基因在产生髓鞘的神经元和少突细胞中都受到影响。
这些细胞类型的基因表达的大部分变化都发生在疾病发展的早期。在后期，研究人员发现大多数细胞类型的基因表达变化模式非常相似。具体来说，在大多数脑细胞中发现了与应激反应、程序化细胞死亡以及维持蛋白质完整性所需的细胞机制相关的基因。
哈佛医学院(HarvardMedical School)遗传学和神经学教授布鲁斯•扬克纳(Bruce Yankner)将这项研究描述为“分子病理学的杰作”。
“这是单细胞RNA测序技术首次全面应用于阿尔茨海默氏症，”没有参与这项研究的Yankner说。“我预计这将是该领域非常宝贵的资源，并将促进我们对疾病分子基础的理解。”
性别差异
研究人员还发现了基因表达模式与其他衡量阿尔茨海默氏症严重程度的指标之间的相关性，比如淀粉样蛋白水平和神经纤维缠结，以及认知障碍。这使得他们能够识别出与疾病不同方面相关的基因的“模块”。
“为了识别这些模块，我们设计了一种新的策略，包括使用人工神经网络，使我们能够以完全无偏见、数据驱动的方式学习与阿尔茨海默氏症不同方面相关的基因集，”Mathys说。“我们预计，这种策略在识别与其他大脑疾病相关的基因模块方面也很有价值。”
研究人员说，最令人惊讶的发现是，在男性和女性老年痴呆症患者的脑细胞之间发现了巨大的差异。他们发现，在阿尔茨海默症中，男性患者的兴奋性神经元和其他脑细胞的基因表达变化不如女性患者明显，尽管这些患者确实表现出类似的症状，包括淀粉样斑块和认知障碍。相比之下，来自女性患者的脑细胞在阿尔茨海默氏症中表现出更为严重的基因表达变化，并出现了一系列扩大了的通路改变。
“就在那时，我们意识到发生了一些非常有趣的事情。我们只是感到震惊，”蔡说。
到目前为止，还不清楚为什么会存在这种差异。性别差异在产生髓鞘的少突胶质细胞中尤为明显，因此研究人员对患者的白质进行了分析，白质主要由有髓轴突构成。通过对来自宗教秩序研究小组的另外500名受试者的一组核磁共振成像扫描，研究人员发现，有严重记忆缺陷的女性受试者的白质损伤程度要远远高于匹配的男性受试者。
研究人员说，还需要更多的研究来确定为什么男性和女性对阿尔茨海默病的反应如此不同，这些发现可能会对开发和选择治疗方法产生影响。
“越来越多的临床和临床前证据表明，阿尔茨海默氏症的易感性存在性别二型性，但目前还不清楚其潜在机制。”我们的工作指出，包括非神经元髓鞘细胞在内的细胞分化过程可能发挥了作用。关键是要弄清楚这些差异是否只在一种性别中保护或损害脑细胞，以及如何在另一种性别中平衡预期方向的反应，”Davila-Velderrain说。
研究人员正在使用老鼠和人类诱导多功能干细胞模型进一步研究一些关键的细胞通路,它们被认为在这项研究中与老年痴呆症相关,包括那些参与髓鞘形成的细胞通路。他们还计划对与阿尔茨海默氏症相关的其他痴呆症以及其他大脑疾病，如精神分裂症、双相情感障碍、精神病和各种痴呆症进行类似的基因表达分析。
这项研究由国立卫生研究院、JBP基金会和瑞士国家科学基金会资助。
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