概要 $华领医药-B(02552)$ #糖尿病# #临床实验#
我们目前正在招募DorzagliatinIII期临床试验的中国患者。我们的III期试验包括两项为期24周的每日两次75毫克剂量试验：(i)计划对450名患者进行单药疗法研究(HMM0301,SEED播种研究)及(ii)计划对750名患者进行每天1,500毫克二甲双胍联合治疗研究(HMM0302,DAWN黎明研究)。
我们选择每日两次75毫克作为最佳剂量因为对未用药患者及已经接受二甲双胍治疗的患者的预期疗效。两项研究的主要终点与使用安慰剂相比，HbA1c水平降低0.4%以上，置信水平为95%(p<0.05)（对应于作为治疗2型糖尿病 #糖尿病# 的新药批准的可接受疗效标准）。我们预计到2019年上半年度完成两项研究的患者招募，并在2019年下半年公布III期结果。
我们的第III期临床试验遍布全中国110个临床基地，需要随机招募约1,200名患者，由一名主要研究者在各基地进行操作，并在各基地由一或两名次级主要研究者及一名研究护士提供支持。我们与CRO一起为该等主要研究者及其支持团队组织了培训课程。该等培训课程由杨文英博士及朱大龙博士领导。杨博士及朱博士均为中国糖尿病领域的关键意见领袖，以及分别为单药治疗及组合试验的主要PI。
在我们的两项III期临床试验中，朱博士领导单药治疗第III期临床试验，并在南京大学医学院附属鼓楼医院开展工作，而杨博士则领导第III期试验，并在北京的中日友好医院开展工作。
招募过程需要筛查在进入试验时具有稳定基线2型糖尿病生物标志物（特别是HbA1c），并且在整个试验期间可能符合药物治疗方案的2型糖尿病患者。因此，我们的主要排除标准包括排除伴有以下不稳定疾病及稳定疾病的糖尿病患者：
筛查前六个月内患有主要心脑血管疾病；
不稳定或快速进展的肾病；
活性肝病；
精神病；
血红蛋白病（包括可能影响HbA1c水平的镰状细胞贫血、地中海贫血或铁粒幼红细胞性贫血）；
免疫力受损相关疾病（包括器官移植或人类免疫缺陷病毒）；
任何类型的恶性肿瘤（无论是否处于缓解时期）；
任何影响血糖水平的内分泌系统疾病（包括甲亢、肢端肥大症或库兴氏症候群）；
不稳定及需要医疗干预的免疫系统疾病；
以及不受控制的高血压。
我们已确定，没有该等伴随疾病的2型糖尿病患者对于控制我们的第III期试验的质量很重要，如获得批准，其将能够在Dorzagliatin标签上提供清晰界定的适应症。例外情况通常见于其他全球首仓新药试验单药治疗及加入二甲双胍附加试验的组合疗法所支持的该等适应症将初步覆盖大部分2型糖尿病患者，而其他2型糖尿病患者的其他适应症（包括未包括在该等试验中的患者）将通过我们已计划的其他临床试验确认。截至2018年6月30日（最近实际可行日期），我们在第III期试验中共随机招募了305名患者，单药治疗试验中有174名患者，而合并试验中有131名患者。
患者筛查后，我们打算对符合入选标准的患者使用安慰剂导入4周，随后使用24周的药物或安慰剂。用药24周后，将会评估患者及将会达到III期试验的主要终点时期。在此点，试验将会揭盲，且所有患者将会使用Dorzagliatin 28周，并于其后进行四周跟进。在安慰剂导入及治疗期间，将定期继续监测HbA1c及两小时PPG。此外，在安慰剂导入至随访期结束期间，将会进行安全监测。除在安慰剂导入期间及治疗期间增加二甲双胍外，联合治疗试验程序相同。我们两个III期试验的设计及时间表说明如下。
我们预计分析III期试验收集的数据会需要花费最长三个月时间，预期这将使我们可在2019年下半年前完成III期试验。
HMM0301 SEED病史1年的2型糖尿病患者首次用药
别称SEED播种研究
核心结论：2型糖尿病患者首次用药对照实验
一天两次口服75mg多扎格列艾汀或安慰剂
24周HbA1c(-1.07%vs-0.5%)52周1.11%
HbA1c达标率（45%vs21.5%%），
HOMA2-β（2.56％vs-0.72％）
临床目标：定位一线用药市场
注1： HOMA（稳态模型评估）产生于1985年，是一种在临床研究中用于评价ß细胞功能和胰岛素抵抗水平的计算机模型，该模型根据空腹血糖水平和胰岛素或c-肽来评估胰岛素的敏感性。
HOMA2是一种从HOMA1发展而来的计算机模型，包括了肝脏和外周胰岛素抵抗等血糖稳态的生理指标。
该试验平均糖尿病患病史为1年，且患者从未接受过糖尿病药物治疗，展开的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究，共纳入463位受试者。
整个研究历时53周，包括52周治疗和后续1周安全性随访，
前24周为随机、双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究，受试者以2：1比例入组，随机接受一天两次口服75mg多扎格列艾汀或安慰剂的治疗。
后28周为开放性药物治疗的药物安全性研究，治疗期间，所有患者均接受一天两次口服75mg多扎格列艾汀进行治疗。
同时，临床研究者需严格贯彻中华医学会糖尿病学分会的指南要求，教育受试者加强锻炼、控制饮食，并按时进行自我血糖监控。
该研究由中华医学会糖尿病分会现任主任委员朱大龙教授领衔，在中国40家临床中心开展。（临床研究登记注册号：NCT03173391）
已于2020年6月公布了的核心资料。
公司数据：
24周临床数据：
经过24周治疗，dorzagliatin治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）从基线8.35%降低了1.07%（最小二乘法平均值），安慰剂组从基线8.37%降低了0.5%。Dorzagliatin治疗组HbA1c降低与安慰剂组相比，组间差异具有显著的统计学意义（p < 0.0001）。针对符合方案数据集的分析结果显示，按照美国糖尿病协会ADA的治疗达标标准（治疗后HbA1c低于7%），dorzagliatin治疗组45.5%的患者达标，对比安慰剂组21.5%达标率，组间差异具有显著的统计学意义（PPS, p< 0.0001）；
血糖稳态控制率复合终点，即HbA1c治疗达标且同时无低血糖事件发生，在dorzagliatin组达到45%，显著高于安慰剂组21.5%达标率（ p< 0.0001）。
Dorzagliatin在24周单药治疗期间安全耐受性好，与2018年5月4日发表在《柳叶刀：糖尿病内分泌》杂志上的II期临床研究结果一致。按照美国糖尿病协会ADA的低血糖标准，临床相关低血糖发生率低于1%，且未观察到严重低血糖。
注：
1 根据美国糖尿病协会ADA在2019年发布的糖尿病医学诊疗标准（Standards of Medical Care in Diabetes）， 低血糖定义为血糖水平＜3.0 mmol/liter。
2 根据美国糖尿病协会ADA在2019年发布的糖尿病医学诊疗标准（Standards of Medical Care in Diabetes），严重低血糖定义为无特定的葡萄糖阈值，伴有严重认知障碍的低血糖症，需要外部援助才能恢复。
针对临床安全数据集的分析结果显示，dorzagliatin与安慰剂组双盲期期间的不良事件发生率相似，大部分的不良事件严重程度为轻度，无死亡事件。Dorzagliatin治疗组，未发生研究者判定的与药物相关的严重不良事件。
与安慰剂相比，Dorzagliatin75mgBID单药治疗显着改善β细胞功能HOMA2-β
单药长期52周治疗降糖效果仍持续稳定
在特殊人群的用药方面，朱大龙教授介绍了在肾功能损伤患者中的药物代谢动力学研究。该研究发现，Dorzagliatin可以用于患有慢性肾脏病各个阶段的T2DM患者且无需调整剂量。
临床结果
52周临床结果分析：
分析结果表明，dorzagliatin具有长期稳定疗效和安全性。在52周试验期间，dorzagliatin也改善了患者的HOMA2－β和胰岛素抵抗指标。
Dorzagliatin治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相似，52周治疗期间内低血糖（血糖低于<3 mmol）发生率低于1%。
在28周开放性治疗期内，dorzagliatin持续显示出良好的安全性和耐受性，这一结果也得到了安全性分析的验证。作为2型糖尿病的主要标志的胰岛素抵抗指标持续性降低。
24周临床结果分析：
2019年11月，公司宣布在未用药2型糖尿病患者中开展的dorzagliatin单药治疗III期注册临床研究(HMM0301)达到了其24周主要疗效终点。
在2020年第80届ADA科学会议上，陈力博士全面地报告了SEED研究在24周双盲安慰剂对照期内的数据。该报告数据表明，除了降低血糖，dorzagliatin治疗组的β细胞功能也有所改善（通过具有临床意义的生物标志物HOMA2-β进行评估），相反，在同一时期内，安慰剂组的β细胞功能则有所下降。
快速起效，糖化血糖蛋白(HbA1c)在用药4周后有效下降相比安慰剂对照组，治疗组ß细胞功能明显改善相比安慰剂对照组，治疗组的餐后2小时血糖值显著下降全性和耐受性好，低血糖发生率低，治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似24周持续有效良好的应答率
通过标记物测量，dorzagliatin显示出了对β细胞功能的明显改善。
数据表明，与安慰剂对照组相比，dorzagliatin治疗组的ß细胞功能显著改善（通过HOMA2-ß1指数测量），治疗组增加2.56%，安慰剂组减少0.72%。
在试验中，dorzagliatin在血糖控制方面展现出积极成效，并具有良好的安全性。
对dorzagliatin单药治疗III期临床试验的事后分析表明，dorzagliatin在治疗2型糖尿病方面显示出了以下积极前景：
Dorzagliatin治疗组的糖化血红蛋白(HbA1c)相对基线降低了1.07%，组间差异具有显著的统计学意义餐后2小时血糖显著降低（治疗组下降2.83mmol/L，安慰剂组上升0.50mmol/L，p<0.001）快速起效，在开始治疗后的第一次随访中，受试者血糖即已下降低血糖发生率极低（24周内，治疗组中310例患者仅发生1例）治疗组和安慰剂组之间的其他不良事件发生率相似
公司首席执行官兼首席科学官陈力博士说：24周顶线资料的积极结果证明了dorzagliatin具有修复2型糖尿病患者血糖稳态的潜力，进一步支持了我们探索2型糖尿病基石治疗的努力。
HMM0302 DAWN二甲双胍足量失效后用药研究
DAWN研究（黎明研究）
核心结论：Dorzagliatin具有有效治疗二甲双胍足量治疗失效的患者，是对二甲双胍的有效补充。奠定Dorzagliatin用药必要性。
每日两次75mg多扎格列艾汀+每天服用1,500mg二甲双胍（格华止®）
24周HbA1c(-1.02％vs0.36％)
HbA1c达标率（44.4%vs10.7%），
FPG（-0.67mmol/Lvs-0.29mmol/L）
2HPPG（-5.45mmol/Lvs-2.97mmol/L）
HOMA2-β（3.77％vs1.35％）
临床目标：二线用药市场
平均糖尿病患病史近6年，且二甲双胍足量治疗（1,500mg╱日）失效的2型糖尿病患者，展开的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究，共纳入767位受试者。
目的是研究多扎格列艾汀（75mg╱次，每日两次）的有效性和安全性。
在整个52周治疗期内，受试者每天服用1,500mg二甲双胍（格华止®）作为基础治疗，并以1:1的比例随机接受每日两次75mg多扎格列艾汀或安慰剂治疗。
前24周为双盲、安慰剂对照治疗，用以评估多扎格列艾汀与二甲双胍联合用药的主要疗效终点和安全性终点；
后28周为开放治疗期，用以持续观察和评估多扎格列艾汀的安全性。28周开放治疗期间，原来接受安慰剂+二甲双胍治疗的患者改为服用多扎格列艾汀+二甲双胍。即所有患者均接受每日两次75mg多扎格列艾汀用药治疗。
黎明研究由中日友好医院杨文英教授领衔，在中国72家临床中心进行。（临床研究登记注册号：NCT03141073）
于2020年12月18日宣布的核心结果。
公司数据：
24周临床数据：
入组的766名2型糖尿病患者服用最大耐受剂量的二甲双胍（≥1500mg╱ 天）仍不能有效控制血糖，在此类受试者中，dorzagliatin能够快速起效，有效且持续降低HbA1c水平，24周时HbA1c较基线降低1.02%（最小二乘法平均值），优于安慰剂对照组的0.36%（最小二乘法平均值）（p值<0.0001，95%置信区间为-0.79∼-0.53）。
根据美国糖尿病协会(ADA)制定的HbA1c低于7.0%的治疗达标标准，dorzagliatin与二甲双胍联合用药的受试者中，24周达标率为44.4%，仅服用二甲双胍的受试者达标率为10.7%。与安慰剂对照组相比，dorzagliatin治疗组的HOMA2-β、HOMA2-IR指标，以及餐后两小时血糖值和空腹血糖值也在统计学意义上显著改善。
在24周治疗期内，dorzagliatin持续显示出良好的安全性和耐受性。24周治疗期间内，低血糖（血糖低于<3 mmol/L）发生率低于1%，没有与药物相关的严重不良反应发生，没有严重低血糖事件发生。
临床结果
24周临床结果分析：
2020年11月26日，华领医药 $华领医药-B(02552)$ 今天公布了多扎格列艾汀(dorzagliatin)与二甲双胍联合用药注册临床研究DAWN（也称HMM0302）的24周进一步分析资料。
在中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议(CDS 2020)上，华领医药将通过口头报告和专题讨论会对DAWN研究进行报告。24周研究数据显示，针对二甲双胍足量治疗(1500mg╱ 天）失效的2型糖尿病患者，多扎格列艾汀治疗组HbA1c较基线降低1.02%，比安慰剂对照组多下降0.66%（安慰剂组为0.36%），p值<0.0001，药效显著，明显优于二甲双胍单药治疗。多扎格列艾汀还显示出了以下特征：
• 快速起效，糖化血红蛋白(HbA1c)在用药4周后有效下降
• 与安慰剂对照组相比，治疗组的β细胞功能显著改善，胰岛素抵抗降低
• 与安慰剂对照组相比，治疗组的餐后2小时血糖值显著下降
• 安全性和耐受性好，低血糖发生率低（24周治疗期内低于1%）
• 超过24周持续有效
• 良好的应答率
对多扎格列艾汀与二甲双胍联合用药的III期临床试验分析表明，多扎格列艾汀在治疗2型糖尿病方面显示出了以下积极前景：
• 多扎格列艾汀治疗组的糖化血红蛋白(HbA1c)相对基线降低了1.02%，优于安慰剂对照组的0.36%，组间差异具有显著的统计学意义。24周研究数据显示，dorzagliatin再次证明具有快速起效，有效且持续降低糖化血红蛋白(HbA1c)的特性。
• 多扎格列艾汀在治疗组中表现出高应答率，8周治疗的应答率达到40%，24周治疗的应答率为44.4%
• 餐后2 小时血糖显著降低（治疗组下降5 . 4 5 m m o l / L，安慰剂对照组下降2.98mmol/L，p<0.001）
• 快速起效，在开始治疗后的第一次随访中，受试者血糖即已下降
• 低血糖发生率低，超过24周低血糖发生率低于1%
• 治疗组和安慰剂对照组之间的其他不良事件发生率相似
• 通过HOMA2-β指数测量，多扎格列艾汀显示出了对β细胞功能的明显改善，治疗组增加了3.77%，安慰剂对照组增加了1.35%
在本次CDS 2020会议上，华领医药 $华领医药-B(02552)$ 还将报告葡萄糖激酶启动剂(GKA)的开发历史、多扎格列艾汀与其它GKA的差异等，进一步阐述多扎格列艾汀作为葡萄糖增敏剂，修复葡萄糖激酶功能，恢复人体血糖敏感性，重塑血糖稳态，从而达到从根本上治疗糖尿病的核心科学理念。
著名内分泌学家、HMM0302领衔研究者、中日友好医院杨文英教授表示：「我很高兴地看到dorzagliatin在二甲双胍足量治疗失效的中国2型糖尿病患者中表现出了优异的血糖控制能力。二甲双胍是目前全球范围内2型糖尿病治疗的一线用药，许多患者在接受最大剂量治疗后仍然无法有效控制血糖，dorzagliatin为这些患者提供了一种新的治疗方案。
52周临床结果分析：
在24周双盲治疗期和28周开放性治疗期内，多扎格列艾汀均显示出良好的安全性和耐受性，治疗组与对照组的不良事件发生率相似，52周治疗期间内低血糖（血糖低于<3mmol/L）发生率低于1%。同时，作为2型糖尿病的主要标志，HOMA2-IR测量显示，患者的胰岛素抵抗指标持续性降低。
28周安全评估阶段的核心结果。DAWN研究的关键核心研究亮点包括：
针对二甲双胍足量治疗（1,500mg╱日）失效的中国2型糖尿病患者，在黎明研究的24周和52周治疗期间，多扎格列艾汀(Dorzagliatin)均表现出良好的安全性和耐受性不同于很多其它口服糖尿病药物，多扎格列艾汀与二甲双胍联合用药不会增加低血糖事件发生率：整个52黎明研究期间，低血糖事件发生率（血糖低于3mmol/L）低于1%24周治疗期结束时，评估主要疗效终点，多扎格列艾汀治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)较基线降低1.02%，餐后两小时血糖值(2h-PPG)较基线显著降低5.45mmol/L，具有显著的统计学意义，p值小于0.0001。与安慰剂相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）与二甲双胍联合治疗HbA1c较基线降幅显着更优（-1.02％vs0.36％，p，HbA1c达标率显着更高（44.4%vs10.7%p＜0.0001）空腹血糖显着降低更多（-0.67mmol/Lvs-0.29mmol/L,,p=0.0091），餐后2小时血糖显着降低更多（-5.45mmol/Lvs-2.97mmol/L,p在降低糖化血红蛋白方面，多扎格列艾汀能够快速起效，24周和52周治疗期间均持续有效在平均糖尿病患病史近6年，且二甲双胍足量治疗（1,500mg╱日）失效的患者中，黎明研究显示，相比于安慰剂对照组，多扎格列艾汀治疗组患者的HOMA2-β显着增加、HOMA2-IR降低，表明多扎格列艾汀能够持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。多扎格列艾汀治疗组HOMA2-β增加了3.77％，安慰剂对照组增加了1.35％；多扎格列艾汀治疗组HOMA2-IR也较对照组明显改善；类似的结果也出现在播种研究中，该试验平均糖尿病患病史为1年，且患者从未接受过糖尿病药物治疗首次由中国生物技术公司推出全球首创的口服治疗新药－葡萄糖增敏剂，其全新作用机制直击2型糖尿病的根本病因，可以改善胰岛素抵抗和β细胞功能。 #糖尿病# #临床实验#
