多肽原料药的行业供需展望20240711
1、多肽原料药的生产工艺
多肽药物的生产主要有两种路线：化学合成和生物发酵。化学合成法适用于绝大多数多肽药物，而生物发酵法主要用于一些特定品种，如利拉鲁肽和司美格鲁肽。发酵法的限制在于只能生产含天然氨基酸的多肽，无法直接获得含非天然氨基酸的产品。
化学合成法的优势在于可以设计任意氨基酸序列，且申报时按化药处理；而生物发酵法则需将发酵得到的主链通过化学修饰完成，申报时按生物制品处理。化学法在小批量生产时成本较高，但在大批量生产时，生物法更具成本优势。
2、多肽原料药的纯度和收率
化学合成法生产的多肽纯度较高，通常在98%以上，实际生产时内控标准为99%。生物发酵法生产的多肽纯度较低，通常在95%以上，但通过优化工艺也能达到99%。化学法和生物法在纯度和杂质控制上存在显著差异，仿制药企业通常采用高纯度的化学法以确保申报通过。
3、多肽原料药的市场需求
2024年全球对司美格鲁肽和利拉鲁肽的需求量预计在1.5吨以上，国内头部企业的出货量约为300公斤每家，国内至少有四五家企业能够达到这一出货量。整体市场需求量可能达到3-4吨，但具体数据难以确定。
多肽原料药的主要供应商为中国企业，国外的多肽生产企业大多从中国采购原料。印度虽然是仿制药大国，但其上游产业链不如中国完善，因此也依赖从中国采购多肽原料。
4、多肽原料药的价格和扩产计划
目前符合GMP要求的注射用多肽原料药价格在2800-2900元每克，非GMP生产的价格较低，约为2000元每克。口服制剂的多肽原料价格更低，符合GMP要求的约为1400-1500元每克，不符合GMP要求的约为1000元每克。
国内头部CDMO企业正在积极扩产，预计到2025年产能将比2023年扩大10倍以上。虽然设计产能大幅提升，但实际产量可能仅为设计产能的三分之一。
5、多肽原料药的法规市场和非法规市场
国内多肽原料药企业分为两类：自产自销的传统药企和专职代工的CDMO公司。传统药企主要生产仿制药，而CDMO公司则向国外市场供货，尤其是非法规市场和半法规市场。
非法规市场主要集中在东南亚和南美等药品管理不严格的地区，这些市场对多肽原料药的需求较大。美国药房系统也允许在药房内现配现用未到专利期的药品，这为国内CDMO企业提供了一个重要的市场。
6、多肽原料药的生产挑战和技术壁垒
多肽原料药的生产存在一定的技术门槛，尤其是长肽链的生产工艺较为复杂。小型企业在技术水平和生产能力上与头部企业存在差距，进入法规市场的难度较大。
质量控制是多肽生产中的重要环节，与小分子药物不同，多肽的质量控制方法更为复杂。新进入多肽行业的企业在质量控制方面面临较大挑战。
Q&A
Q：多肽原料药的合成工艺有哪些主要方向？未来哪些工艺方向更被看好？
A：多肽原料药的合成工艺主要有化学合成和生物发酵两种方向。化学合成法可以实现各种氨基酸序列的设计，而生物发酵法主要适用于天然氨基酸序列的多肽。生物发酵法在批量较大时具有成本优势，但化学合成法在纯度和灵活性上更具优势。未来，化学合成法仍将是主流，但生物发酵法在特定应用中也会有较大发展。
Q：化学合成法和生物发酵法在成本、纯度和收率上有何差异？
A：在成本方面，小批量生产时化学合成法和生物发酵法成本相近，但大批量生产时生物发酵法更具成本优势。在纯度方面，化学合成法通常能达到98%以上，而生物发酵法的纯度一般在95%以上，但也可以通过优化工艺达到99%。在收率方面，化学合成法的纯度和杂质控制更好，但生物发酵法在大规模生产时更具优势。
Q：合成法在提升纯度方面有哪些技术壁垒和难点？
A：合成法在提升纯度方面的主要难点在于生产工艺的复杂性。化学法的生产工艺较为复杂，尤其是对于较长的多肽（如GLP-3），小型公司的技术水平较低，生产的小样品质量较差。此外，进入法规市场的门槛较高，DMP生产的基础设施和硬件成本非常高，建设一个符合FDA要求的生产车间需要大几千万甚至八九千万的投资。质量控制方面，多肽的质量控制与小分子不同，很多小分子企业在转型做多肽时，质量控制技术不成熟，难以重现。
Q：生物合成法（发酵法）在提升纯度方面有哪些具体的工艺优化步骤？
A：生物合成法主要有两种菌种：大肠杆菌和酵母菌。大肠杆菌发酵后需要将细菌打碎提取多肽，但会带入细菌内毒素碎片，纯化难度较大。酵母菌则是通过分泌形式发酵，发酵出的多肽在菌体外部，只需将酵母菌隔离，纯化较为容易，但前期菌种筛选难度较大。此外，发酵法的放大生产也存在难题，需要成套的厂房设备。要进入国内市场，还需配套制剂生产线，建设难度和成本较高。
Q：目前全球对多肽原料药的需求量和市场规模如何？
A：全球对多肽原料药的需求量估计差异较大，有的估计2024年需求量能达到一吨多，有的估计三四吨。国内头部几家提供原料药的公司，每家的出货量大概在300公斤左右，至少有四五家能达到这个量级，保底量在1.5吨左右。至于能否达到更高的量级，目前没有明确的数据。
Q：国际市场上多肽原料药的供应情况如何？
A：国际市场上，多肽原料药的供应主要依赖于中国。国外的生产企业大多从中国采购原料，包括起始氨基酸和缩合剂等。尽管印度是仿制药大国，但其上游产业链配套不如中国完善，因此许多印度客户也从中国购买GLP高丸类的原料。
Q：头部企业在未来2到3年的投产计划是什么？
A：头部企业可以分为两类：一类是自产自销的传统药企，主要做仿制药；另一类是CDMO公司，专职做生产代工。传统药企在2026年之前无法合法销售思美替尔等药物，而CDMO公司则主要向国外市场供货，包括非法规市场和半法规市场。头部CDMO企业正在积极扩充产能，以满足市场需求。
Q：未来几年多肽原料药行业的扩产进度如何？
A：各家CDMO企业都在积极扩充GLP-1的产能。通过设备供应商的信息可以确认，国内头部的两三家企业都在扩产，预计到2025年产能将比2023年扩大10倍以上。尽管设计产能大幅增加，但实际产量预计为设计产能的三分之一。
Q：公司当前的产能和出货价格情况如何？
A：公司在2023年的产能约为500公斤，2024年第二季度已扩至1.5吨，预计2025年将达到5吨。当前1.5吨的产能已经实现，厂房设备和试生产也已进行。2025年将通过新建厂房和生产线进一步扩充产能。
Q：目前4毫克鲁泰的价格情况如何？
A：目前4毫克鲁泰的价格根据其生产和质量标准的不同而有所差异。符合GMP要求且用于注射液的价格最高，大约在每克2800-2900元。适用于注射液但不符合GMP生产的价格较低，大约在每克2000元左右。用于口服制剂且符合GMP要求的价格大约在每克1400-1500元，不符合GMP要求的价格则在每克1000元左右。市场上还有一些小厂生产的“三无”产品，价格可能低至每克七八百元。通过生物发酵方法生产且不符合GMP要求的产品，价格可能低至每克五六百元。这些价格的差异主要取决于产品的质量、合规情况和针对不同剂型的需求。
Q：海外客户的结构是怎样的？
A：海外客户主要分为几类。首先是美国的药房系统，这些药房可以自行购买原料药并配制药品，直接给病人使用。美国药房通常是连锁经营，并与医生保持紧密联系。其次是一些药品管理法规不健全的国家，如东南亚和南美的部分国家，这些地方的药企可能会私自配制药品并销售。欧盟、日本、韩国等药品管理法规较为严格的国家，非GMP产品很难进入这些市场，这些国家的仿制药公司通常会在专利期过后，购买原料药进行仿制药的研发和生产。
Q：未来一两年内鲁泰价格的趋势如何？
A：对于最高档的符合GMP要求且用于注射液的鲁泰，头部企业目前没有强烈的降价意愿。由于厂房建设和扩产投入较大，企业希望保持较高的价格以维持盈利。同时，国外市场如美国药房对合规要求严格，头部企业也会优先选择合规的产品。预计这种高端产品的价格在未来半年内仍能保持在当前水平。然而，随着专利到期，价格可能会下降，预计将降至每克1500-1600元，以保证一定的毛利率。
Q：如何看待药房需求的持续性？未来减肥药会在什么条件下被移出短缺名单？预计时间点是什么？
A：我们估计没有一个确切的时间点。首先，思美格鲁泰从短缺目录中被移出，应该还是需要较长时间。诺和诺德的供货一直存在问题，所以短期内思美格鲁泰仍会在短缺目录上。至于切尔博泰，如果中美贸易关系持续紧张，短缺情况会持续较久；如果中美关系改善，李来可以在国内找到更多供货商，市场供应会迅速改善。但总体来看，我们认为至少三五年内这两种药物都不会从短缺目录中移出。
Q：多肽原料药市场中，法规市场和非法规市场的需求比例是多少？
A：具体比例我们无法提供。大部分国内CDMO公司通过贸易商出货，贸易商不会透露客户信息，所以我们无法确定终端市场的具体需求比例。虽然有些药房直接从我们这里拿货，但更多还是通过贸易商。
Q：思美格鲁泰的产能扩张情况如何？为什么短期内无法满足需求？
A：思美格鲁泰的供应一直存在问题，尽管诺和诺德在国内获批了微高危减肥适应症，但供应仍然不足。建设一个新厂需要解决环保评估（环评）等问题，这个过程非常复杂且耗时。即使在国内，最快也需要一年时间才能拿到环评，建设厂房还需要额外的时间。在国外，这个过程会更慢。因此，诺和诺德即使扩产，短期内也无法满足需求。
Q：从拿到环评到客户能拿到订单之间有哪些过程？
A：首先，建好厂之后需要进行设备调试，接着是试生产。以我们公司为例，一条大线建设完毕后，从去年12月建成到今年4月才正式试生产，这期间花费了约四个月的时间。因此，最快的情况下，从环评到客户拿到订单大约需要两年半的时间。
Q：在扩产过程中，拿到DMF文件的时间安排是怎样的？
A：报DMF文件的过程通常发生在扩产之前。以我们公司为例，从2016年底开始研究，到2021年才递交DMF文件，整个过程花费了约四年多的时间。如果是完全没有经验的小分子企业转型做多肽，这个时间会更长。
Q：试生产完成后，是否可以直接拿到订单？
A：试生产完成后，可以直接拓展客户。从研究阶段就可以开始拓展客户，只要能提供样品。对于不需要GMP认证的市场，可以直接销售。对于需要GMP认证和DMF文件的市场，必须满足这些要求后才能销售。
Q：试生产过程中是否可以完成GMP认证？
A：是的，试生产过程中可以完成GMP认证。国内没有专门的GMP证书，厂房建成后按照GMP要求生产，默
认符合GMP要求，直到被药监系统审查确认。如果不符合GMP要求，申报资料会被毙掉，影响销售。
Q：企业在市场竞争中，品牌和客户关系的重要性如何？
A：品牌和客户关系在市场竞争中非常重要。以日本市场为例，一旦日本企业采用了你的原料药，除非出现严重质量问题，否则他们会一直采购你的产品。贸易商在选择供应商时也会考虑品牌和客户反馈，新的企业需要通过客户试用和反馈逐步建立信任度。
Q：为什么口服药和注射剂的定价不同？发酵法是否会影响注射剂的成本？发酵法是否可以用于药房市场？
A：口服药和注射剂的定价不同主要是因为以下几个原因：首先，口服药需要的剂量较大，且纯度要求较低，一般为95%，而注射剂的纯度要求更高，通常为99%。口服药对无菌要求较低，有些甚至不需要无菌检测，这使得生产成本降低。其次，口服药的需求量大，便于批量生产，生产成本进一步降低。发酵法是否会影响注射剂的成本还需要具体分析，但目前来看，发酵法主要用于降低生产成本。至于发酵法是否可以用于药房市场，这取决于具体的市场需求和法规要求。
Q：药房需要的API是否需要符合GMP标准？
A：美国药房通常会要求API符合GMP标准，并且需要在美国报备DMF。此外，药房对产品的纯度和质量标准也有明确要求，需要符合FDA的规定。
Q：药房是否只使用注射剂，没有口服药？
A：是的，目前药房主要使用注射剂，因为法规不允许患者将药物带出药房。口服药需要每天服用，不适合药房的使用场景。
Q：国内生产的口服GLP-1原料药能否满足药房的要求？
A：目前国内生产的口服GLP-1原料药还没有满足药房要求的案例。药房对注射剂的质量要求更高，而口服药的质量标准需要根据具体的制剂形式（如片剂、胶囊等）来确定。
Q：药房是否会混用口服和注射剂的API，从而影响价格？
A：药房通常不会混用口服和注射剂的API，因为注射剂的原料药成本只占总成本的十分之一左右，节省的成本有限，但风险较大。因此，药房更倾向于使用质量较高的。
Q：不同质量标准的API价格体系是否严谨？
A：是的，不同质量标准的API价格体系是严谨的。价格大致分为几个梯度，如2800元、2000元、1500元、1000元，最后是555元到600元每克。
Q：API的价格单位是人民币每克吗？
A：是的，API的价格单位是人民币每克。
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