导读
眼睛是心灵的窗户，曾经对于白内障患者而言，他们的世界是灰暗而痛苦的。疾病本身已让人饱受折磨，而治疗过程更是如同炼狱。眼球需要被切开一个约11毫米的口子，治疗后需固定头部在病床上躺十天之久，出院后也需要漫长的恢复期。
而一位传奇的医生Kelman开创了超声乳化手术，为患者带来了新生，白内障患者在治疗过程中不再需要承受巨大的痛苦，而只需要微创手术就能获得治愈。
紧接着Alfred Sommer和Jules Stein在推动视觉健康上也做出了巨大的贡献。
2023年，三位科学家以他们的杰出贡献，获得2023年拉斯克奖。他们共同研发的光学相干断层扫描（OCT），不仅让眼科医生能够更精准地观察视网膜，更将医学成像技术推向了新的高度。
Mitchell Leslie | 撰文
林 岩 | 翻译
20世纪60年代初，白内障手术对患者而言可谓是一场磨难，它彻底颠覆了患者的生活。手术中，医生需要在眼球前半部分开一个切口，然后用镊子轻轻取出浑浊的晶状体。术后，患者需在医院病床上躺上长达十天之久，有时甚至需要沙袋固定头部。即便出院，患者也至少需要一个月的恢复期才能重新投入正常生活。
然而，到了60年代，曼哈顿眼耳鼻喉医院的眼科医生Charles Kelman开创了一种微创疗法，成功将白内障手术转变为门诊手术。这种名为“超声乳化”的手术，医生会使用一种类似牙医洁牙用的超声波仪器，所以仅需对眼部进行小切口。该仪器能够震碎晶状体并吸走碎片。
起初，Kelman的超声乳化手术受到许多同行的嘲笑。弗吉尼亚联邦大学医学院眼科医生Christopher Leffler表示：“这一技术与当时的手法有着天壤之别。”然而，事实证明，与传统手术相比，超声乳化手术不仅更加有效，而且对患者更加友好。如今，美国的外科医生使用它来治疗超过90%的白内障患者。尽管自Kelman的时代以来，研究者们已经开发出了其他方法，但Leffler表示：“超声乳化手术至今仍未被超越。”目前，Leffler正在撰写一本关于白内障手术历史的书籍。
埃及晚期眼睛雕塑
开创超声乳化书，Kelman获得了2004年阿尔伯特·拉斯克临床医学研究奖。另有六位科学家和医生因致力于改善视力健康而荣获拉斯克奖。他们发明了深入观察视网膜的技术，帮助预防每年导致成千上万儿童失明甚至死亡的眼疾，解锁了治疗世界两大致盲原因的首个疗法，并为眼科研究注入了亟需的资金。
01
坚持不懈，屡败屡战
Kelman是一位个性鲜明的人物，他创作了一首热门单曲，在大西洋城进行了一场精彩的表演，甚至学会了驾驶直升机。同时，他也是一个坚持不懈的人，这一品质对于他开发新的眼科手术至关重要。
Kelman
在传统的白内障手术中，切口需要足够大，约11毫米，以便10毫米直径的晶状体能够通过。Kelman突发奇想，设想晶状体可以通过小切口取出，从而加速患者的康复。然而，挑战在于如何将晶状体通过2毫米的开口取出。Kelman发现，用化学方法分解晶状体并不可行。他随后尝试了“几十种器械”，包括一位同事描述的“齿轮螺丝安装、类似绞肉机的装置”。
这些器械要么无效，要么破坏性太强。Kelman走投无路之际，想起了在牙医诊所见到的一种超声波仪器，这种仪器的尖端能迅速振动，以清除牙菌斑。他想，类似的仪器或许能将浑浊的晶状体震碎。“这个概念听起来很简单，但要做到不伤害眼睛，却是一项技术上的壮举。”Leffler说道。Kelman与牙科仪器的制造商合作，生产了一款可用于眼科手术的仪器，随后在动物和200多具遗体上进行了测试。然而，他在自传中写道，他对病人的首次手术还是一场灾难。
Kelman并没有被打败，他坚持不懈，对仪器进行了改造，并对技术进行了完善。到了20世纪70年代初，他已经能够定期进行这项手术，并设立了一个项目来教其他外科医生。尽管如此，他的许多同行仍然强烈反对这种方法。Leffler表示，直到20世纪80年代，超声乳化手术才逐渐流行起来，因为这项技术需要时间来成熟。到了90年代，它已成为白内障手术的首选方案。
02
补充维生素A，降低儿童干眼病
拯救成千上万儿童的生命
1997年，阿尔伯特·拉斯克临床医学研究奖得主Alfred Sommer，在将自己的发现付诸实践的过程中，也不得不克服其他科学家强烈的怀疑态度。然而，这些发现最终拯救了成千上万儿童的生命，使更多人免于失明。“他做出了非常非常重要的贡献。”英国伦敦卫生与热带医学院眼科医生和国际眼健康专家Clare Gilbert说道。
Sommer是马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯布隆伯格公共卫生学院的一位眼科医生和流行病学家。在仔细研究其团队于20世纪70年代末在印度尼西亚开展的一项研究的数据时，他经历了“震撼的一刻”。该研究追踪了约3500名农村儿童，其中一些患有干眼病，这是一种因维生素A摄入不足而导致的眼部疾病。患者通常会出现夜盲症，甚至可能永久失明。当时，干眼病在美国等富裕国家较为罕见，因为大多数人的饮食中维生素A含量充足，但在较贫穷的国家，这仍是一个问题。
1978年，Sommer在印度尼西亚为一位儿童检查眼睛
试验结束后，Sommer大约搁置了两年才着手分析数据。然而，在1981年的一个周末，他开始翻阅结果并计算数字。“突然，我说，‘这里到底发生了什么？’”他回忆道。他注意到，患有干眼病的儿童往往三个月后的随访评估时没有出现——因为他们已经去世了。Sommer和同事发现，即使是患有轻度干眼病的儿童，其死亡的可能性也是健康眼睛儿童的四倍。
Sommer发现，维生素A缺乏症比公共卫生专家所想的要严重得多。“这不仅是导致失明的重要原因，也是死亡的一个来源，”Gilbert说道。研究人员现在知道，维生素A摄入不足的儿童在患上麻疹等传染病时更容易死亡。
然而，当时“绝对没有人相信这一点，”Sommer说道。这一发现意味着，增加儿童维生素A的摄入量不仅可以挽救他们的视力，还可以挽救他们的生命。Sommer和同事在印度尼西亚的几个村庄进行了测试。接受维生素A胶囊（当时每个胶囊成本为两分钱）的儿童死亡率下降了约50%。
怀疑者仍然不相信。然而，Sommer和其他研究人员进一步的工作证实了补充维生素A对营养缺乏儿童的健康益处。“在过去30年里，低收入国家因角膜瘢痕导致的儿童失明率大幅下降，这通常与维生素A缺乏症有关，”Gilbert说道。
Sommer表示，他注意到其他研究人员未能发现的模式，部分原因是他“是个善于从不同角度思考的人”。但他也深入研究了数据，对其了如指掌。“你必须查看所有数据，了解它们背后的驱动因素，以及它们之间如何关联，”他说道。
03
视觉科学和防盲的慈善家Jules Stein
与Kelman和Sommer一样，1975年阿尔伯特·拉斯克公共服务奖得主Jules Stein也接受过眼科医生的培训。然而，Stein对眼科健康的最大贡献却来自于他的慈善事业和倡导活动。1960年，他创立了防盲研究基金会，该基金会已颁发超过4.13亿美元的科研补助金。Stein的游说活动也有助于创建国家眼科研究所（NEI），这是国家卫生研究院（NIH）支持眼科研究的一个分支。
Stein眼科研究所（UCLA）于1966年开业
Stein本人是一位音乐家，20世纪20年代初，他短暂地从事医学实践，后来辞职创办了美国音乐公司（后来更名为MCA），这是一家经纪公司。他和同事们不断扩张和多元化公司，将其打造成一家娱乐巨头，代表当时大多数好莱坞主要明星，并制作电影、电视节目和音乐。
据其孙女透露，Stein创立防盲研究基金会是因为当时“没有一个组织致力于消除导致失明的疾病”。基金会首批行动之一就是在美国六所大学资助新建眼科研究机构。如今，该基金会每年约发放1100万美元的研究补助金。
Stein还积极推动在国立卫生研究院（NIH）内建立独立的眼科研究所。尽管遭到了NIH主任和其他高级公共卫生官员的反对，Stein还是努力推动此事，包括在国会的证词，最终促使创建国家眼科研究所（NEI）的法案在1968年获得通过。即便如此，NEI的成立也并非板上钉钉：当时美国总统林登·约翰逊原打算否决这项法案。Stein却成功说服约翰逊支持该法案。“在视觉科学和防盲方面，Stein是世界历史上最重要的慈善家，”一位眼科同行在Stein1981年的讣告中写道。
04
Ferrara“无法抑制的科学好奇心”
改善患者视力
其他科学家曾警告过Napoleone Ferrara不要开始这项最终让他赢得2010年拉斯克·德贝基临床医学研究奖的调查。他打算追踪一种促进血管生长的蛋白质，但同事们警告说，这项研究可能既具挑战性又耗时长久，“可能会毁掉他的职业生涯”，如今在加州大学圣地亚哥分校任职的Ferrara回忆道。但他却不顾这些担忧，因为这项研究“太令人兴奋了”，他回忆道，“我对此着迷不已。”
Ferrara及其同事不仅成功捕捉到了这种被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质，还研发出了抑制它的抗体。因此，他们为世界两大失明原因——湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和增殖性糖尿病性视网膜病变——提供了首批治疗方法。对于这两种病症，以VEGF为靶点的抗体仍是标准疗法，也是医学领域应用最广泛的治疗方法之一。田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学医学院的视觉科学家John Penn指出，Ferrara的发现所产生的影响“几乎无法估量的”。
图示恶性细胞（粉红色）促进新生血管形成。细胞释放血管生长因子蛋白，如血管内皮生长因子（VEGF），促进现有血管的生长
新生血管的形成，即血管生成，在癌症中至关重要，因为肿瘤需要专门的血液供应来满足其对营养物质的渴求。在湿性AMD和增殖性视网膜病变中，异常血管也会生长并损伤视网膜。
当Ferrara开始研究并最终发现血管内皮生长因子（VEGF）时，他正在研究垂体腺，试图确定它是如何发展出如此多的血管的。他确定了一组可能促进血管生成的垂体细胞，并将它们与来自血管内衬的内皮细胞混合在一起。“结果令人惊讶，它们促进了内皮细胞的生长，”他说道。这一发现表明垂体细胞正在释放一种刺激血管生成的蛋白质。Ferrara表示，鉴于当时的技术，从垂体细胞产生的其他更丰富的蛋白质中筛选出这种蛋白质可能需要数年时间。而且，他只能在业余时间进行这项工作。他的日常工作是在位于加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司基因泰克公司调查一种加速分娩的实验性治疗方法。然而，仅过了两年，也就是在1989年，Ferrara和他在基因泰克的同事便分离出了VEGF并确定了其基因；同时，一个独立团队也几乎在同一时间识别出了该基因。
激活VEGF（红色）导致VEGF受体单体的二聚化。
Juan Gaertner/科学来源提供
在发现VEGF之后，Ferrara及其合作者便可以开始研究如何阻断其效果。为了抑制异常的血管生成，研究人员生成了一种单克隆抗体，这种抗体后来成为了雷珠单抗药物，并已获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和增殖性糖尿病性视网膜病变。如今，眼科医生可以选择六种阻断VEGF的抗体。这些药物使这些疾病变得可控。彭恩表示，例如，在湿性AMD中，这些抗体可使约90%的患者停止形成缺陷血管，并使约30%的患者视力得到改善。
患者之所以看得更清楚，是因为Ferrara“无法抑制的科学好奇心”。
05
光学相干断层扫描助力眼疾患者
凭借2023年拉斯克-德贝基临床医学研究奖得主们的杰出贡献，眼科医生们如今能够更早、更轻易地诊断视网膜疾病。这些获奖者包括麻省理工学院（MIT）的电气工程师James Fujimoto、同样来自MIT的电子研究员Eric A. Swanson以及如今在俄勒冈健康与科学大学波特兰分校担任眼科医生的David Huang。这三位科学家共同发明了光学相干断层扫描（OCT），该技术为眼科医生提供了视网膜的更为详细的视图。
“这项技术使我们能够以以前不可能的方式对视网膜进行成像并测量疾病，”加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯诊所的视网膜专家Martin Friedlander说道，他并未参与该技术的研发工作。
患者视网膜的光学相干断层扫描显示糖尿病性黄斑水肿，这是糖尿病患者视力丧失的最常见原因
Fujimoto和Huang（当时是Huang在Fujimoto实验室攻读医学博士和哲学博士学位）于上世纪80年代开始研发OCT。他们当时正在研究一种名为干涉测量的方法是否能用于测量角膜和视网膜的厚度。干涉测量法如今在天文学和工程学等领域已十分常见，其原理基于这样的观察：当两束光结合时，如果它们同相，则会相互放大；如果异相，则会相互抵消。两人制造了一台设备，将一束光分成两束，其中一束射向样本，另一束射向镜子。两束光在反射回各自目标后重新结合，并继续前行至探测器。通过分析由此产生的干涉图样，研究人员能够确定从样本反射回来的光的传播时间，从而计算出其厚度。
Huang、 Claire Pomeroy、Fujimoto、Swanson在2024年拉斯克颁奖典礼上
Huang回忆道，当他们在视网膜组织样本上试用这台设备时，从视网膜反射回来的光形成了一种复杂的图案，使得厚度难以测量。“我看到那是来自视网膜内部层的信号，而不是噪音，并认识到了利用它构建图像的机会。”尽管他们的原型设备能够区分视网膜的层次，但处理过程非常缓慢。两人需要Swanson的帮助，Huang曾将他描述为团队的“秘密武器”。Swanson一直在开发卫星间光传输技术，他设计了更好的探测器和光学系统，大大提高了设备的速度。1991年，研究人员准备在《科学》杂志上发表一篇论文，首次介绍OCT。随后，团队很快为眼科医生打造了一款可用的仪器。
当时，检眼镜是检查眼睛的标准仪器，但它只能提供二维视图。而OCT则能生成分辨率更高的三维图像。Friedlander表示，OCT“是‘金标准’”。
这组拉斯克奖得主改善了眼疾患者的生活，但他们的发现产生了更广泛的影响。Ferrara和同事还开发了一种能够阻断VEGF的抗体，成为某些癌症的标准治疗方法。OCT不仅证明了对诊断眼病有价值，还对其他医疗用途具有多种价值，例如指导心脏动脉支架的植入。Leffler表示，超声乳化术也推动了当今其他常见微创手术的发展。例如，接受腹腔镜手术或膝关节韧带修复的患者也是Kelman愿景的受益者。