导读
这两天，美国肿瘤研究年会（AACR）备受关注。果不其然，本周日一项重磅的临床研究结果公布。
4月16日，在AACR临床试验结果报告会上，默克和Moderna的联合免疫治疗结果“新鲜出炉”，这项临床试验将PD-1抗体（Keytruda）与mRNA个性化疫苗结合使用，能显著降低以往癌症治疗的死亡率和复发率。
以皮肤病中致死率较高的黑色素瘤来说，相较于单独使用Keytruda的患者，使用联合免疫疗法的患者死亡或复发风险降低44%。
目前，两家公司正在与美国监管机构就后期试验设计进行谈判。未来，有关PD-1和mRNA疫苗联合治疗，或将带来癌症治疗新突破。
周 晨 | 撰文
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PD-1和mRNA的癌症联合疗法
最近，美国癌症研究协会会议（AACR)上，默克、Moderna的联合免疫疗法可谓是出尽风头。
图源AACR
去年12月，Moderna的mRNA-4157首次在癌症免疫疗法上获得阳性结果。
此消息一出，就在生物医药领域引发了不小的震荡。
此前，“老大哥”默克就格外看好Moderna的mRNA疗法，为其“豪掷”了2.5亿美元。
在今年的AACR大会上，两家公司就去年12月公布的部分研究结果补充了数据细节。研究小组共招募了157名黑色素瘤患者，这些患者的肿瘤已经手术切除，但是癌症复发风险依然很高。
其中50名患者只接受了Keytruda药物治疗，另外107名患者同时使用mRNA-4157/V940疫苗和Keytruda药物的联合治疗。
mRNA-4157癌症疫苗设计图
试验结束后，研究人员发现，50名单独使用Keytruda的受试者有20名（40%）癌症复发；而使用了mRNA-4157/V940疫苗和Keytruda联合疗法的受试者，107人中仅有24名（22.4%）复发。
此前，Keytruda和黑色素瘤的爱恨情仇持续了很多年。早在2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）就授予了Pembrolizumab（Keytruda的化学物质名称）突破性疗法认证。
但多年以来，Keytruda的单药治疗黑色素瘤一直表现平平，此次和mRNA疫苗携手，迎来了联合治疗的新风口。
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联合免疫是怎么个疗法？
目前，免疫治疗大致可以分为四个方向：免疫检查点抑制剂（PD-1)、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗（CAR-T）和非特异性免疫调节剂疗法。
Keytruda是一种抗PD-1的免疫检查点抑制剂。所谓的PD-1，即程序性死亡-1分子，一旦与B7-H1等分子结合，就会对T细胞的免疫活性形成干扰，让癌细胞有机会在免疫系统的攻击下“死里逃生”。
Keytruda的作用就在于抑制PD-1与B7-H1等分子“勾结”在一起，增强免疫系统对肿瘤的攻击力。
而mRNA疫苗的亮点就在于根据肿瘤的具体特征来进行个性化合成，指导细胞合成特定的蛋白质，从而达到治疗疾病的目的。
Keytruda与mRNA疫苗的结合无疑是对于癌细胞的双重夹击，Keytruda给免疫系统穿上“防弹衣”，配合上mRNA疫苗生成的治疗性蛋白，从而对癌细胞精准“扫射”，进行双重打击，一套组合拳下来，癌细胞增殖就会大大降低。
目前，业内对于这套联合疗法也颇为看好，就连欧美药品监管政策也频频开“绿灯”。
03
并非人人都看好癌症mRNA疫苗
今年，Moderna宣布旗下癌症疫苗mRNA-4157/V940与Keytruda一起获得了欧洲药品管理局（EMA）优先药物（PRIME）计划指定，用于完全切除后高危III/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗。
图源：Moderna官网
参与这项研究的麻省总医院癌症中心黑色素瘤专家瑞安·沙利文（Ryan Sullivan）博士对于这项联合治疗的前景尤为看好，他认为，“从一般癌症治疗的角度来看，这是一个潜在的重大突破”。
对于肿瘤癌症疫苗，Moderna也显得野心勃勃。今年4月，美国制药公司Moderna称，到2030年，公司可以生产出癌症和心脏病疫苗。
Moderna首席医学官保罗·伯顿（Paul Burton）表示，他相信公司可以在五年内为“各种领域的疾病”提供疫苗。
在接受《卫报》采访时，伯顿表现出了对个性化癌症疫苗的极大信心，“我认为，我们将能够针对不同肿瘤类型，为世界各地的人们提供个性化癌症疫苗。”
癌症疫苗示意图，图片来源莫德纳，CDCFT
除了肿瘤，Moderna也将其应用到其他疾病领域，比呼吸道疾病，这种疫苗注射一次就可以覆盖多种呼吸道感染，使免疫力弱的人群免于病毒的入侵。
Moderna试图利用mRNA技术减少呼吸道感染 图源：Moderna
伯顿还表示，“如果你曾经认为mRNA只适用于传染性疾病，或者只适用于新冠，情况绝对不是这样，现在的证据表明，它可以应用于各种疾病领域，包括癌症、传染病、心血管疾病、自身免疫性疾病、罕见病等。我们在所有这些领域都进行了研究，研究结果证实了mRNA的巨大可能性。”
也许不久的将来，我们不再谈癌色变，许多难治性癌症或将不再是“不治之症”。
mRNA疫苗真的能为癌症带来奇迹吗？相较于Moderna的踌躇满志，外界对于癌症疫苗显得冷静多了，甚至有些悲观。
“延缓不代表治愈”，图片来自社交平台
“但是你最终没有办法得到它”，图片来自社交平台
实际上，外界的担忧也不无道理，mRNA疗法的普及任重道远。首先，mRNA疫苗的研发需要庞大的资金注入，其次，提纯、递送mRNA技术也仍需要不断精进。
另外，本次试验有一个细节尤为引人注目，默克全球临床开发负责人兼首席医疗长埃利亚夫·巴尔（Eliav Barr）在接受采访透露，Moderna为每位患者设计出个性化的mRNA疫苗“花了大约8周的时间”。
这种个性化的定制虽然意味着能够精准消灭肿瘤，但针对每种肿瘤来依次定制意味着耗时又烧钱，从临床试验走向大众普及，仍有很长的路要走。
不过总的来说，PD-1药物治疗和个性化疫苗的联合疗法为癌症治疗提供了新的思路，未来两家公司的合作能否再为我们带来惊喜，还需拭目以待。
参考资料
1.Moderna cancer vaccine with Merck’s Keytruda delays return of deadly skin cancer（CNBC)
2.mRNA vaccine for melanoma reduces relapse after therapy, trial finds（nbcnews）