多发性骨髓瘤，救命新药有哪些？
2017-05-23 09:07
多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的血癌，源于恶性浆细胞在骨髓中不受控制地生长。这类疾病中有相当部分的患者没有明显症状，但大多数患者会由于骨折或骨骼疼痛、低红细胞计数、疲劳、钙含量升高、肾脏问题或感染等症状而被确诊。
近年来，随着对MM生物学特性及信号转导机制研究的深入，多种新型药物陆续问世，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗、抗SLAMF7单抗和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，使该疾病的治疗方法得以不断丰富。
免疫调节剂
免疫调节剂主要是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等药物。其中，沙利度胺是此类药物中首个被用于治疗MM的，自上个世纪90年代开始就被广泛使用，但直到2006年才真正被FDA批准用于MM适应症。
这类药物治疗多发性骨髓瘤的机制未明，但药理作用主要是免疫调节、抗炎和抗血管生成。
蛋白酶体抑制剂
这类药物已被FDA批准的主要有三个，硼替佐米Bortezomib、卡非佐米Carfilzomib和口服蛋白媒体抑制剂Ixazomib，另有口服蛋白酶体抑制剂Oprozomib尚处于临床研究阶段。
泛素-蛋白酶体途径参与了细胞内约80%蛋白质的降解过程，蛋白酶体抑制剂则通过调节细胞周期相关蛋白的降解、促凋亡-抑凋亡分子的平衡、抑制NF-kb活性、抑制DNA修复等多种机制，诱导肿瘤细胞凋亡。
单抗类药物
这类药物现在已获得FDA批准的有2个，CD38单抗Daratumumab和SLAMF7单抗Elotuzumab。此外，还有两个正在进行临床研究的药物，Isatuximab和MOR03087（MOR202）。
CD38为造血细胞表面的跨膜糖蛋白，可通过抗体介导的细胞毒作用（ADCC）、补体介导的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），抑制CD38+的肿瘤细胞生长。SLAMF7则主要表达于骨髓瘤细胞、NK细胞、浆细胞。抗SLAMF7单抗可通过细胞表面SLAMF7或者Fc受体激活NK细胞，进而通过抗体依赖的细胞毒作用（NK细胞介导的）杀伤骨髓瘤细胞。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
这类药物中，帕比司他是目前唯一已获得FDA批准用于MM的。此外，另有处于临床研究中的HDAC6抑制剂Ricolinastat（ACY-1215）。
HDAC使组蛋白去乙酰化，染色质结构致密，抑制基因转录。帕比司他则通过抑制HDAC，导致转录激活，体外可诱导细胞周期静止和某些转化细胞凋亡，对肿瘤细胞的细胞毒性明显强于正常细胞。
此外，还有PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂和XPO1抑制剂，BCL-2抑制剂以及靶向死亡受体的CPT等药物也正处于临床研究阶段，计划用来进行MM的治疗。涉及到的具体药物包括Pembrolizumab（Keytruda，已批准用于黑色素瘤和非小细胞肺癌），Nivolumab（两者均属于PD-1抑制剂）；Durvalumab（属于PD-L1抑制剂），Selinexor（XPO1抑制剂）和Venetoclax（BCL-2抑制剂）.
这些在研新药即将为MM患者，尤其复发难治的MM患者，提供更多治疗选择（比如参加临床试验），带来新的生的希望。