2023-11-27 奇点网
在看到实验数据之后，斯坦福大学的Kathryn R. Taylor被惊呆了。
“这太不可思议了。让我终身难忘。”Taylor说[1]。
虽然有一定的心理准备，但是在看到神经电信号越强，癌细胞增殖速度越快时，Taylor还是被深深地震撼到了。
近日，由斯坦福大学著名神经肿瘤学家Michelle Monje领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项关于癌症神经学的重磅研究成果[2]。Taylor就是这个研究的主要完成人，研究论文的第一作者。
这项研究成果表明，脑胶质瘤细胞会加强自身与神经突触的连接，提升兴奋性突触后膜的电流强度，增强胶质瘤细胞膜的去极化程度，促进癌细胞的分裂增殖。简单来说，健康大脑记忆和学习的神经生物学过程，也被癌细胞利用了。
论文首页截图
科学家在很早之前就注意到神经系统会影响肿瘤的生长了。
不过，直到2013年，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员才首次证实，肿瘤中的神经发生确实可以促进肿瘤的进展[3]。
巧的是，大约10个月之后，Monje团队又证实神经活动可以促进一些胶质细胞和早期神经细胞的前体细胞的有丝分裂作用[4]。因此，Monje想知道神经活动是否有可能促进脑胶质瘤细胞的增殖。
一年之后，Monje团队就在《细胞》发表重磅研究成果，首次证实神经活动可以促进脑瘤的生长[5]。到2019年，她们又发现神经回路中的突触和电信号，在促进脑胶质瘤的生长方面发挥着重要的作用[6]。
脑胶质瘤中的神经电信号
为了更深入地研究背后的神经生物学机制，Monje团队就开展了这个研究。
由于她们前期的研究已经发现，脑源性神经营养因子（BDNF）和AMPA受体（AMPAR）调节的电生理功能都会驱动脑瘤的进展。考虑到BDNF在健康大脑中促进突触连接和强度的可塑性。她们推测，突触适应性背后的神经学机制也被胶质瘤利用了。
她们首先在小鼠模型中证实，神经活动导致的BDNF产生，确实会促进肿瘤的生长；而且抑制BDNF受体TrkB的活性，可以抑制肿瘤的生长。这些数据表明，BDNF-TrkB通路确实驱动胶质瘤的生长。
无论是搞掉BDNF还是TrkB，都会延长荷瘤小鼠生存时间
在之前的研究中，Monje团队已经推测BDNF可以作为一种旁分泌因子，直接促进胶质瘤细胞的有丝分裂。
在本研究中，她们首先证实了上述推测。然而，更重要的是，她们还发现BDNF在神经元与胶质瘤细胞之间发挥的作用远不止如此。基于单细胞转录组数据，她们发现BDNF下游的TrkB信号发挥着巨大的作用，尤其是调节钙离子渗透性的AMPAR。
从机制上讲，BDNF与TrkB结合之后，会增加AMPAR往胶质瘤细胞的细胞膜运送，增加钙离子的流动性，增强电信号强度和持续时间，这会进一步增强胶质瘤细胞膜的去极化幅度，促进胶质瘤细胞的有丝分裂。
此外，免疫电镜的观察结果还发现，BDNF-TrkB信号通路还会增加神经元与胶质瘤细胞突触连接的数量。
机制示意图
总的来说，Monje团队的这项研究成果表明，胶质瘤细胞劫持了神经可塑性过程，神经活动不仅会促进肿瘤的生长，而且还会加强肿瘤与神经系统之间的关系。肿瘤正是通过这种复杂的动态方式，将它接入了神经网络之中，利用神经电信号促进它的生长。
从理论上讲，Monje团队的这一发现有两个重要意义。第一，研究中发现的机制，有助于开发治疗脑胶质瘤的药物。第二，胶质瘤强化自身与神经元之间突触连接的机制如果能被进一步解析，对于阿尔茨海默病等突触功能障碍相关疾病的治疗将大有裨益。
参考文献：
[1].网页链接
[2].Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06678-1. doi:10.1038/s41586-023-06678-1
[3].Magnon C, Hall SJ, Lin J, et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science. 2013;341(6142):1236361. doi:10.1126/science.1236361
[4].Gibson EM, Purger D, Mount CW, et al. Neuronal activity promotes oligodendrogenesis and adaptive myelination in the mammalian brain. Science. 2014;344(6183):1252304. doi:10.1126/science.1252304
[5].Venkatesh HS, Johung TB, Caretti V, et al. Neuronal Activity Promotes Glioma Growth through Neuroligin-3 Secretion. Cell. 2015;161(4):803-816. doi:10.1016/j.cell.2015.04.012
[6].Venkatesh HS, Morishita W, Geraghty AC, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573(7775):539-545. doi:10.1038/s41586-019-1563-y