来源：药渡
撰文：小七 编辑：丸子
“晶型，晶习和晶系有什么区别吗？”
“亚稳晶型就一定不稳定吗？”
“亚稳区间是什么意思呢？”
以上是平时交流过程中笔者被问到的一部分有代表性的问题。
近些年，国内越来越重视药物结晶这一领域，中国药典有发布晶型研究相关的指导原则，国内的CRO龙头以及顶尖创新药企也都在建设完善的结晶平台。实践过程中笔者发现，不只是结晶领域的研究人员，其他方向的如材料，药化和药剂的研究人员工作中也可能涉及到与药物晶体相关的知识，因此笔者在这里总结一下常用的一些专业术语，希望给大家一点参考。
01
多晶型
多晶型反映了化合物以两种或多种结晶形式存在的能力。多晶型现象是指化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象。多晶型可分为构象多晶型和堆积多晶型两大类。构象多晶型是指由于API分子的构象差异导致晶体结构的不同，而堆积多晶型是指API分子的构象相同但空间排列不同。
超过一半的活性药物成分具有多晶型现象。如今，新药在早期阶段都会进行晶型的研究工作。一方面是希望发现性质更好的晶型，因为不同的晶型会导致药物产品的稳定性和生物利用度不同。另一方面，晶型可以申请专利，形成知识产权保护，在化合物专利过期后仍可形成一定仿制壁垒。
国内晶型研究领域比较有名的案例是尼莫地平片，由于当时对晶型的认识不足，国内生产的尼莫地平采用的晶型与进口的不同，导致国内生产的尼莫地平片生物利用度显著低于国外的产品。这也侧面反映了晶型研究的重要意义。
表1 尼莫地平不同晶型的物理性质参数
02
晶习
晶习是指晶体的习性，也称为晶癖。晶体在外界条件下会自发生长为某一特定形态。晶习能影响颗粒的朝向，因此对于药物粉末的流动性，可压缩性，悬浮稳定性和溶出等都可能造成影响。
例如，晶体在某一个方向有更多的生长会形成针状结晶，流动性差，在过滤过程中容易造成堵塞；因此，在结晶过程中采用缓慢冷却的方式可以得到较为对称的晶体，晶体的性质也较为一致。而采用快速冷却的方式，容易得到不对称的晶体，这对于片剂而言是一种不合适的晶习。再者，有研究人员发现从乙醇和丙酮中产生的小的圆片状布洛芬晶体相比于从异丙醇中析出的扁平状晶体有更好的溶解度。
晶习的调控方法之一便是加入聚合物。如下图所示，图a是加入聚合物之前，妥拉唑胺呈现针状晶体，当加入12.5 µg/mL的聚合物（PEG-b-PLA）后，同时出现针状和片状晶体。当聚合物浓度升高到50 µg/mL后只产生片状的晶体。
目前人们对于晶习的关注度还不够，往往只有当在制剂的加工或储存过程中出现了相关问题才会意识到晶习的重要性。
图1：妥拉唑胺晶体照片：（a）不加聚合物（b）加12.5 µg/mL聚合物（c）加50 µg/mL聚合物
03
晶系
晶系（crystal system）是晶体分类系统的简称。晶体按几何形态的对称程度，可以分为七个晶系，即等轴晶系（立方晶系）、六方晶系、四方晶系、三方晶系、斜方晶系、单斜晶系和三斜晶系。下表列出了这七大晶系分别对应的对称性和晶胞特点。
表2 七大晶系的对称性和晶胞特点
04
亚稳晶型
亚稳晶型即是亚稳态晶型，是一种相对于稳定晶型而言能量更高的晶型。有亚稳晶型则一定有稳定晶型。亚稳晶型和稳定晶型是根据晶型之间的转化关系来判定的。
如下图所示，晶型的转化关系可以分为单变和互变两种，图a是互变的E-T图，图b是单变的E-T图。
由图a可以发现，互变的两个晶型存在一个转化温度Tt, 在转化温度以下晶型A的能量更低，因此更稳定，这时晶型B为亚稳晶型。而在转化温度以上，晶型B的能量更低，因此更稳定，这时晶型A为亚稳晶型。
由图b可以发现，晶型A总是比晶型B要稳定，它们是单变关系，晶型B有自发转化为晶型A的趋势，而转化温度Tt是一个虚拟的点，因为它超过了两个晶型的熔点。正是由于亚稳晶型有转化为稳定晶型的趋势，因此很多情况下企业都会避免将亚稳晶型作为最终晶型进行开发，防止在生产或者储存过程中出现转晶的风险。
图2 晶型的相互转化关系
一个很著名的例子是美国雅培公司的利托那韦，在药物整个研发和生产过程中只发现了晶型1，上市两年后发现胶囊溶出度不合格，原因是晶型1转化成了更稳定的晶型2，造成溶解度降低，影响疗效，导致撤市，共损失数亿美元。最后对晶型和处方充分探索，确保了制剂中晶型1的稳定性后才得以重新上市。
这里引申出一个很重要的问题：是否药物开发就一定要选择最稳定的晶型进行开发呢？我认为答案是否定的。稳定晶型的好处是没有转晶风险，但是溶解度相对低。亚稳晶型的坏处是有转晶风险，但是溶解度相对高，对于难溶性药物有一定好处。亚稳晶型确实有转化为稳定晶型的趋势，但是也有动力学阻碍，部分亚稳晶型在长时间储存情况下仍然可以保持原来的晶型。
所以，药物开发并非一定要选择最稳定的晶型，这需要结合药物的性质，以及结晶工艺等综合研判。当然，如果稳定晶型溶解度足够，同时结晶工艺没有问题，这时候选择稳定晶型进行开发是最合理的选择。
05
亚稳区间
过饱和度曲线和溶解度曲线之间的区域称为亚稳区间（metastable zone）。
亚稳区间对于药物结晶过程的控制有重要意义。下图A点是位于未饱和区，降温冷却后，到达位于溶解度曲线上的B点。继续降温，溶液开始过饱和但这时并没有固体析出，直到到达C点晶体开始成核，随后大量的结晶行为产生，不断有成核和生长。最后重新平衡到达溶解度曲线上的D点。
亚稳区间的宽度（The width of the metastable zone (MZW)，即图上的BC所示，可以衡量给定物质动力学诱导成核的难度。在控制结晶时，有时会加入晶种，晶种应在亚稳区间的适当温度加入，加入过早则可能溶化，加入过晚可能溶液中已有大量晶核产生。
图3 冷却结晶的亚稳区间
06
总结
不同的晶习也可能对应着同一种晶型，不同的晶型也可能有相同的晶习。有时在显微镜下挑单晶，会发现针状和片状的单晶其实是同一种晶型，但是也碰到过不同形貌的单晶对应着不同晶型的情况，因此不能一概而论。此外，亚稳晶型的概念也十分重要，是晶型研究中常会遇到的问题。
参考文献
1 Polymorphism in binary mixtures, as exemplified by nimodipine. International Journal of Pharmaceutics, 1995, 118, 11-21.
2 Modification of Crystal Habit and Its Role in Dosage Form Performance. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2001, 27 (7), 699–709.
3 Amphiphilic Block Copolymer as a Crystal Habit Modifier. Crystal Growth & Design, 2005, 5 (5), 1781–1785.
4 Polymorphism in Pharmaceutical Solids. edited by Harry G. Brittain. 1999.