//@巷陌Leon:2019-12-21 FDA宣布，加速批准第一三共和阿斯利康共同开发，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，曾用名DS-8201）上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
批准基于DESTINY-Breast01的关键临床试验数据，该研究是一项II期，单臂，开放标签，全球，多中心，由两部分组成的临床试验，旨在评估DS-8201用于先前接受过曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。试验的主要终点是客观缓解率（ORR），由独立中央评估确定。次要目标包括缓解持续时间，疾病控制率，临床受益率，无进展生存期与总生存期。DESTINY-Breast01的患者入组于2018年9月完成，全球100多个中心的184名患者参加了研究。
在接受DS-8201（5.4mg/KG）治疗的患者中,经独立中央评估确认，作为主要终点的客观缓解率（ORR）达到60.9%。入组患者此前接受过中位达6线的针对转移性疾病的相关治疗。
患者的疾病控制率（DCR）为97.3%，中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期（OS），患者一年生存率估计为86%。相关结果在各类患者亚组中保持一致。
患者此前接受的疗法包括曲妥珠单抗-美坦新偶联物（100%），曲妥珠单抗（100%），帕妥珠单抗（65.8%），其他抗HER2治疗（54.3%），激素治疗（48.9%）以及其他系统性治疗（99.5%）。DS-8201的中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。截至2019年8月1日的数据，仍有42.9%的患者在接受治疗。
2017年，DS-8201被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性，局部晚期或转移性乳腺癌患者。2019年10月，美国FDA接受DS-8201的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。今天，FDA加速批准DS-8201上市。这款创新药物在这么短的时间里一路通关，充分显示了其卓越的疗效和安全性带给监管部门的信心。
DS-8201（trastuzumabderuxtecan）是阿斯利康联合第一三共同研发的ADC型（抗体偶联物）药物。ADC型药物是近几年来肿瘤方面崛起的新型药物，是通过将靶向药物和化疗药物巧妙合成而制成的结合型药物，即可精准靶向，亦可化学抑癌，被称为精准性化学杀伤导弹。以DS8201来说，抗体部分采用曲妥珠单抗，毒素采用一种全新的拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类似物（DXd），活性是伊利替康的10倍，而连接子是一种四肽。药物抗体比约为8，高于T-DM1（3-4），这是传统半胱氨酸偶联技术所能达到的理论最大载药量。
2019年6月27日，日本第一三共申办的“一项在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性，无法切除的和／或转移性乳腺癌受试者中比较DS-8201A（抗HER2抗体药物偶联物）与ado-曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）治疗的III期、多中心、随机化、开放标签、活性药物对照研究”在国内通过遗传办审批，三期临床马上启动。
此前在2019年3月28日，日本Daiichi Sankyo Company，Limited（简称：第一三共）宣布与AstraZeneca（阿斯利康）就第一三共在研抗体偶联药物HER2-ADC新药 [Fam-] trastuzumab deruxtecan（DS-8201）达成全球开发和商业化协议。阿斯利康此次在乳腺癌等领域下了重注。
根据协议条款，阿斯利康将向第一三共支付13.5亿美元的首付款。协议下的总付款额有可能达到69亿美元。
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2019年 12月 SABCS大会公布了名为DESTINY-Breast01的II期多中心研究数据结果。该研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕托珠单抗、T-DM1（ADC型抗HER2药）治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201治疗。研究第1部分探索了不同剂量（5.4-7.4mg/kg）DS-8201的安全性和疗效，第2部分使用推荐剂量进行治疗。主要研究终点为独立中央评估（ICR）确认的ORR（客观缓解率）。
入组患者中有38%为亚裔。患者既往接受针对晚期疾病的治疗中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗。从治疗史看出，纳入的患者都属于HER2靶向多线耐药、标准方案无效的难治性患者。
研究结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR（缓解持续时间）为14.8个月。结果意味着，在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，DS-8201都能有非常令人满意的疗效和持久的获益。
中位PFS（无进展生存期）为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果可观。
从研究结果来看，DS-8201后线治疗的ORR超过了60%，PFS达16.4个月，这也是迄今为止HER2阳性乳腺癌的新突破。
目前二线标准方案T-DM1的ORR为43.6%、PFS为9.6个月（EMILIA研究）
更别说试验中都是纳入T-DM1耐药的患者。
在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表现出了可喜的疗效。去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法（中位数：7.5种）的HER2低表达晚期乳腺癌患者（IHC2+/ISH-或IHC1+/ISH-）中，DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。
亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。
一项在《柳叶刀》杂志上发表的研究显示，44例HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者用DS-8201治疗。这些患者平均接受过3次前期抗癌疗法，其中包括曲妥珠单抗。结果显示，ORR为43.2%，DCR为79.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。对于多线耐药的胃癌患者，DS-8201同样展现了顽强的保底能力。
DS-8201在肺癌和结直肠癌也有数据。DS-8201治疗HER2阳性和HER2突变非小细胞肺癌的ORR为73%，中位PFS为14.1月。
DS-8201治疗晚期结直肠癌的总体ORR为15.8%，DCR为84.2%，中位PFS为3.9个月，中位OS未达到。其中HER2（IHC2+,3+）患者的ORR达27.3%。
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罗氏制药的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1），由曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine通过linker组成的抗体偶联药物（ADC）。Kadcyla于2013年获美国FDA批准上市，当时获批适应症为：单药用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者；Kadcyla，2018财年销售业绩为9.79亿瑞士法郎，同比2017年增长8%。