朱英杰团队破解大脑奖赏和成瘾机制
2024 年 7 月 2 日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院朱英杰团队在 Neuron 发表研究。论文详细描述了外侧隔核脑区（LS）的单细胞转录图谱及其主要神经元类型的空间分布，并发现集中在腹侧亚区的雌激素 1 型受体阳性神经元（LSEsr1）通过激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应且在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用。
朱英杰团队通过单细胞转录组测序和新型空间组学技术（MiP-seq），揭示了 LS 脑区的转录图谱，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。研究团队通过光遗传技术选择性地激活 LS 不同类型神经元，发现 LSEsr1 神经元通过去抑制（disinhibition）的方式激活 VTA 的多巴胺神经元，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）的释放，是产生奖赏效应的关键细胞类型。
VTA-NAc 通路是经典奖赏系统的核心，以往研究表明，自然奖赏（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加 NAc 脑区的多巴胺水平。有意思的是，研究团队发现 LS 也接收 VTA 多巴胺神经元投射，并且 LS 的多巴胺释放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才会增加，提示 LS 的多巴胺释放更能代表毒品奖赏的特征。与之对应的是，失活 LSEsr1 神经元可以消除甲基苯丙胺的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏，从而为特异地干预毒品成瘾提供了新的环路和细胞靶点。
进一步研究发现，长期暴露于甲基苯丙胺后 LSEsr1 神经元的兴奋性增加，其原因是 HCN1 离子通道的表达发生上调。特异性敲除 LSEsr1 神经元的 HCN1 通道，小鼠仍能体验到甲基苯丙胺的奖赏效应，但其对甲基苯丙胺的行为敏化则被消除。这一结果提示 HCN1 通道在甲基苯丙胺成瘾的发生发展中具有重要作用。考虑到调控 LSEsr1 神经元不影响自然奖赏，靶向该群神经元和 HCN1 通道的治疗策略有可能是解决毒品成瘾的重要方向之一。