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前阵子在梳理行业的时候,看到一个让人眼前一亮的新技术:犹他大学研究员2018年发文介绍了ARC蛋白能够自我组装成类似病毒衣壳的结构,可以在细胞间递送RNA;然后张锋实验室借鉴这个思路开发了一种叫SEND的蛋白递送系统,让PEG10蛋白像病毒蛋白一样自组装成病毒一样的结构,并用这个结构在人和小鼠细胞中成功实现了基因编辑系统的递送。文章是2021年发表的,后来以这个技术为核心成立了Aera Therapeutics,这个公司在2月宣布完成1.93亿美元的A+B轮融资。

用蛋白自组装成类病毒的“空壳球”结构,然后用这个空壳球递送RNA和DNA。这是个非常有意思的细胞递送思路。所有大分子药物想进入细胞内发挥作用,都会面临如何入胞的“递送”难题。

在几十年前,科学家最先想到的入胞手段就是病毒载体,因为病毒在数亿年岁月中已经进化出各种“入胞”技能。不过2000年前后,用慢病毒、逆转录病毒、腺病毒递送基因进行治疗的一系列临床,相继曝出严重医疗事故(安全问题),病毒递送伴随着着基因疗法一起掉入长达十几年的低迷期。

在最初的病毒载体递送受挫后,“入胞技术”递送主流分成两支,一支是寻找像AAV这样的更安全的病毒载体,一支是跳过病毒载体发展像LNP这样的非病毒载体。这两大技术方向是当下最主流的通用递送技术,也是支撑当下“入胞技术”发展的基础。

当然,在各种“入胞技术”中也有一些特例:小核酸如siRNA和ASO,因为自身个子非常小,可以不借助载体直接做成偶联物就能实现递送(比如GalNAc偶联);而体外细胞制备如自体CART,因为在体外更容易操作和检测,仍在使用慢病毒、逆转录病毒等递送CAR基因,甚至必要时可以直接电转。

但对于其它的入胞技术,如mRNA疗法、基因替代疗法、基因编辑疗法等等,需要递送的是非常大的核酸分子,是不可能简单做成偶联物就能递送的;而且主流场景是体内治疗,没办法用电转,也不适合再用安全隐患高的慢病毒和逆转录病毒递送;对于这些技术,仍然高度依赖“AAV”和“LNP”递送。不过,AAV和LNP递送也有自己的问题:AAV递送后容易激发免疫反应,削弱疗效、带来不良反应,并且免疫系统中保留的记忆细胞很可能限制再次使用;LNP的肝毒性风险限制剂量提升空间,而且LNP的尺寸容易对肝脏被动靶向不利于肝外递送。

Aera的蛋白自组装递送(蛋白纳米颗粒PNP),有机会提供一个更为安全的第三个通用的递送机制:利用蛋白自组装机制实现更加可控、更加安全的递送。“递送”是各种“入胞技术”的通用瓶颈,若能在通用递送上实现变革性的突破,是有可能大大加速“入胞时代”的发展,值得期待。

精彩讨论

青侨阳光-林伟2023-03-18 18:55

还是有本质区别的:
你说的这家公司的PNP是“多肽纳米颗粒”的缩写,是让siRNA与两种氨基酸一起混合,形成“实心球”来递送,被递送的siRNA即是“货物”也是“车身”的一部分(也是结构组分),所以它对递送对象是有要求的,比如用它递送几kb的mRNA或DNA或CRISPR系统是不可想象的;
而我们这里说的Aera的PNP是"蛋白纳米颗粒"的缩写,是完整的蛋白分子自组装成“空壳球”,不需要“货物”来起“车身”的结构功能,因此,对递送货物本身的理化性能没那么多要求,能递送的“货物”类型会多得多。

两者临床潜力也不可比:
前者递送siRNA或许可以,递送mRNA、替代基因、基因编辑系统是不可能的;但问题是siRNA已经有更为高效的配体偶联后直接递送技术(比如GalNAc偶联后直接肝脏递送),多肽纳米颗粒不太容易找到更能体现自身优势的应用场景和产业空间;但后者既可以递送小核酸(如siRNA),也有潜力去递送大核酸(如mRNA、替代基因、基因编辑系统等),假设技术的可行性最终被验证,那它的应用场景和产业空间跟前者显然不会是同一个量级。

游爽2023-03-18 10:27

与圣诺制药的PNP技术有啥不同

折剑2023-03-17 23:57

所以神秘代码是?

DrBW2023-03-17 20:39

为什么要让一个研究医药的去研究玄学?

格雷-lyu2023-03-17 20:01

原理上是脂质体换成蛋白的意思?

全部讨论

2023-03-18 10:27

与圣诺制药的PNP技术有啥不同

2023-03-17 23:57

所以神秘代码是?

2023-03-17 20:01

原理上是脂质体换成蛋白的意思?

2023-03-18 08:06

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2023-03-17 19:45

ai在医药领域的应用买什么公司?

2023-03-17 19:26

卢总什么时候分析分析中药行业

2023-03-24 23:33

一支是寻找像AAV这样的更安全的病毒载体,一支是跳过病毒载体发展像LNP这样的非病毒载体。另外 Aera的蛋白自组装递送(蛋白纳米颗粒PNP),有机会提供一个更为安全的第三个通用的递送机制:利用蛋白自组装机制实现更加可控、更加安全的递送。“递送”是各种“入胞技术”的通用瓶颈,若能在通用递送上实现变革性的突破,是有可能大大加速“入胞时代”的发展,值得期待。

2023-03-18 22:16

send的思路是在细胞质内完成组装,关键是目的核酸如何装进去?是体内组装还是体外组装?

2023-03-18 19:36

Aera的蛋白自组装递送(蛋白纳米颗粒PNP),有机会提供一个更为安全的第三个通用的递送机制

2023-03-18 19:07

虽然看不懂,不过评价是AAV和LNP之后第三种递送机制感觉就很强