前阵子在梳理行业的时候，看到一个让人眼前一亮的新技术：犹他大学研究员2018年发文介绍了ARC蛋白能够自我组装成类似病毒衣壳的结构，可以在细胞间递送RNA；然后张锋实验室借鉴这个思路开发了一种叫SEND的蛋白递送系统，让PEG10蛋白像病毒蛋白一样自组装成病毒一样的结构，并用这个结构在人和小鼠细胞中成功实现了基因编辑系统的递送。文章是2021年发表的，后来以这个技术为核心成立了Aera Therapeutics，这个公司在2月宣布完成1.93亿美元的A+B轮融资。

用蛋白自组装成类病毒的“空壳球”结构，然后用这个空壳球递送RNA和DNA。这是个非常有意思的细胞递送思路。所有大分子药物想进入细胞内发挥作用，都会面临如何入胞的“递送”难题。

在几十年前，科学家最先想到的入胞手段就是病毒载体，因为病毒在数亿年岁月中已经进化出各种“入胞”技能。不过2000年前后，用慢病毒、逆转录病毒、腺病毒递送基因进行治疗的一系列临床，相继曝出严重医疗事故（安全问题），病毒递送伴随着着基因疗法一起掉入长达十几年的低迷期。

在最初的病毒载体递送受挫后，“入胞技术”递送主流分成两支，一支是寻找像AAV这样的更安全的病毒载体，一支是跳过病毒载体发展像LNP这样的非病毒载体。这两大技术方向是当下最主流的通用递送技术，也是支撑当下“入胞技术”发展的基础。

当然，在各种“入胞技术”中也有一些特例：小核酸如siRNA和ASO，因为自身个子非常小，可以不借助载体直接做成偶联物就能实现递送（比如GalNAc偶联）；而体外细胞制备如自体CART，因为在体外更容易操作和检测，仍在使用慢病毒、逆转录病毒等递送CAR基因，甚至必要时可以直接电转。

但对于其它的入胞技术，如mRNA疗法、基因替代疗法、基因编辑疗法等等，需要递送的是非常大的核酸分子，是不可能简单做成偶联物就能递送的；而且主流场景是体内治疗，没办法用电转，也不适合再用安全隐患高的慢病毒和逆转录病毒递送；对于这些技术，仍然高度依赖“AAV”和“LNP”递送。不过，AAV和LNP递送也有自己的问题：AAV递送后容易激发免疫反应，削弱疗效、带来不良反应，并且免疫系统中保留的记忆细胞很可能限制再次使用；LNP的肝毒性风险限制剂量提升空间，而且LNP的尺寸容易对肝脏被动靶向不利于肝外递送。

Aera的蛋白自组装递送（蛋白纳米颗粒PNP），有机会提供一个更为安全的第三个通用的递送机制：利用蛋白自组装机制实现更加可控、更加安全的递送。“递送”是各种“入胞技术”的通用瓶颈，若能在通用递送上实现变革性的突破，是有可能大大加速“入胞时代”的发展，值得期待。