整理旧硬盘的时候翻到一张十年多以前的实验室照片，忘记当时是谁拍的，就一直躺在老硬盘里。
看着照片还能清晰的回想起在实验室做实验的每日场景，做克隆，养菌养细胞，纯化蛋白、点晶体 set up tray、用显微镜检查晶体长出来了没 check tray，长了晶体送去光源做X射线衍射，然后收数据解结构，同时做着生化实验做验证等等。那个时候实验室里面每个同学都干劲儿非常足，可以说是一种自发的你追我赶的状态，从早上起来一进实验室用大离心机收集菌和细胞开始，一天的蛋白纯化就开始了，如果纯化时间开始的早，晚上可以把纯化出来的蛋白点好tray。有时候早上来到实验室，看到有些同学已经在过纯化柱了，我估摸了下时间，可能早上五六点种之前就到实验室开始实验了……大家都有一种内驱力在里面，非常有干劲儿。
这张照片是在恒温室点晶体，就是把蛋白点在硅化好的玻璃片上，然后将玻璃片密封盖在4*6的24孔板上。每一个小孔池，下面是缓冲液也就是buffer，上面硅化好的玻璃片上有1-4滴不同的蛋白，1微升蛋白+1微升buffer，点好后翻过来盖在孔上。随着液滴的挥发，如果运气足够好，密闭的小空间里的悬滴液里就可以慢慢地长出蛋白晶体来。
点好晶体后，静止放置1天，2天，3天，1周之后在显微镜下检查悬浮在玻璃片上的蛋白悬滴液里面有没有蛋白晶体长出来。蛋白难免会有不规则的柔性可变区，长成晶体并不容易的，需要筛很多条件，做很多的修饰改造尝试，才有一定可能让蛋白乖乖长成晶体。膜蛋白因为水溶性的问题，相比可溶蛋白结晶的难度更大。我进实验室的前两个课题都是有关膜蛋白的课题。
结构生物学是一个比较大的学科，它能让我们知道分子在原子层面“长什么样儿”。所以结构生物学能给我们提供非常多的更精细层面的一些信息，是很多药物设计之类的各种的很重要的一个基础。以前结构生物学是高度依赖X射线的，不过照片里的这种场景可能以后会相对在变少。因为在2013年前后发生过一场电镜的分辨率革命。一个是电镜本身硬件在提升，另一个是算法越来越强，2013年之后有些分子量大的蛋白，100-200KD的蛋白对称的蛋白实现突破，之后越来越多的一些低分子量的非对称蛋白也开始突破了，分辨率达到3-4埃级别，3-4埃是一个很重要的门槛，基本上是我们能够利用3-4埃的数据去读出背后的结构信息了。 电镜出来之后，结构生物学对晶体衍射的依赖度就下降了。但是结构生物学本身，它是变得越来越强大。冷冻电镜的分辨率突破之后，实验室一系列的重磅课题得到突破。那时候虽然已经不在实验室了，但还是为一系列课题的突破感到激动。
（下图为人源剪接体的结构示意图，剪接体是DNA转录成RNA过程中关键的调控元件）
这是个很有意思的话题：当电镜好像“突然闯入”的时候，很多人觉得结构生物学家要失业了，结果却是结构生物学家因为冷冻电镜技术的发展，原来很多经年积压无从解决的课题突然变得“柳暗花明”，结构生物学家的舞台似乎一夜间变得更为宽广了。
新技术也不只是冲击了老技术，它很可能会给整个行业带来更大的发展空间。再之后，2020年Deep Mind 结果出来的时候，很多朋友也都听过，Google 团队在普通难度蛋白质结构预测上达到了令人震惊的准确度。它也引发过一些争辩，比如说“结构生物学家要失业”的话题再次卷土重来。
那么，基于计算机学习的高可信度的蛋白结构预测，是否会让结构生物学家失业？这个可能跟其它领域新技术一样：对于过度恋眷旧技术而抗拒新力量的人来说，时代的车轮将会异常沉重；而对于愿意积极拥抱新技术新力量的人来说，每一次大级别的创新进展都会打开全新的天地。
结构预测的进展，只不过是解结构这段变得简单容易，但它对结构信息价值的深度挖掘与应用上会是巨大的提升。结构生物学家有了更大的天地。从解结构的技术门槛来说，它是下降的；但从用结构的科学空间来说，它是极大提升的。这种应用的提升，不仅是说大量尚未得到解析的蛋白靶点我们也可以用算法去推测它可能的三维结构，然后我们可以去找里面最适合成药的活性口袋，根据活性口袋的结构直接去拟合可能的小分子药物，这种“有的放矢”的药物开发可以大大提高小分子药物的开发效率。而且，可信的蛋白结构预测，也为我们反向应用去做全新的蛋白设计提供了可能性，这个可能会有更大的潜在意义。蛋白质的design时代很可能会加速到来。