三、SOS1抑制剂RMC-5845
SOS1在RAS(OFF)与RAS(ON)的转换中发挥重要作用，SOS1直接激活并释放与GDP绑定的RAS，促进其与GTP结合，所以也是对于SHP2-RAS这条通路上的重要补充。这类小分子抑制剂通过与SOS1的催化区域结合，阻止它与失活状态KRAS的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈。通过选择性抑制SOS1，可以不考虑KRAS突变类型，阻断多种KRAS突变体的活性。
目前，勃林格殷格翰（BI）在研的SOS1抑制剂BI1701963处于临床一期，并同时开展了联合Mirati公司开发的MRTX849（KRASG12C抑制剂）的临床实验。根据临床前数据，由于这两种靶向肿瘤药物的作用机制互补，MRTX849与BI1701963抑制剂的组合可提高抗肿瘤活性。
Revolution的SOS1抑制剂RMC-5845正在准备IND申报阶段并预计于2021年下半年提交IND。尽管从已知的数据来看，SOS1抑制剂单药的效果或不理想，大概率将要和其他药联用。但对于已经同时拥有SHP2和RAS（ON）抑制剂的Revolution来说，继续加大这条通路上的投入，深耕这条通路的赛道有利于发现潜在更优解，增强自身优势。
四、mTORC1抑制剂RMC-5552
RMC-5552是在RAS下游的另一条mTORC1/4EBP1信号通路上作用的抑制剂。mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，该信号通路具有促进物质代谢、参与细胞周期、蛋白合成、迁移、凋亡自噬等功能，许多与原癌基因相关的信号通路都汇聚在mTOR上。mTOR作为一个关键点整合了细胞的营养和能量的信号，控制细胞合成蛋白质的能力。mTOR含有两种复合体，分别为mTORC1和mTORC2，相比较而言，mTORC1发挥着更为重要的作用，是细胞内（包括癌细胞）新陈代谢、生长增殖的关键调节物。mTORC1的异常活跃以及带来的肿瘤抑制4EBP1蛋白的失活状态会刺激肿瘤细胞的增殖，而在研的RMC-5552便是靶向mTORC1的抑制剂并阻止4EBP1的磷酸化和失活，从而实现抑制肿瘤细胞增殖效果。目前公司的RMC-5552处于临床I期。
五、竞争格局分析
看好Revolution在SHP2和RAS(on)两个靶点上的竞争优势。
从公司核心产品SHP2抑制剂来看，在全球范围内SHP2抑制剂主要面对来自Novartis的TNO155，加科思的JAB-3068、JAB-3312及Relay的RLY-1971的竞争，目前全球范围内尚无获批准或上市的SHP2抑制剂，这四家基本已经处于第一梯队。各大制药巨头的加入，也佐证了这一靶点的巨大潜在商业价值。Revolution公司已经与赛诺菲就SHP2抑制剂计划（包括RMC-4630）达成独家全球研究、开发和商业化协议。加科思公司将来可能的重心在中国市场，而Revolution将来应该是与诺华公司竞争欧美市场。按照一个靶点基本可以容得下前三名去分割市场的惯例，叠加公司正积极地和各大公司开展SHP2与MEK /ERK /KRAS /RTK /PD-1抑制剂联合疗法的优势，公司有望凭借候选药物的疗效及安全性能在该赛道有较大作为。
而从KRAS这个靶点的竞争格局来看，目前Amgen公司和Mirati公司走在前沿。安进公司的AMG510（Sotorasib）已于2020年12月向欧洲药品管理局（EMA）提交了营销授权申请（MAA），而Mirati公司的MRTX849目前也处于临床三期。还有如Roche，Merck&Co./Moderna Therapeutics，Boehringer Ingelheim 以及Gilead Sciences, Inc. 等公司也有临床项目旨在针对突变的RAS。公司自己的KRAS G12C抑制剂还处于临床申报阶段，看起来已经是落后了很多年。但是公司另辟蹊径，采用RAS(ON)而不是其他各家都采用的RAS(OFF)策略，使得公司重获竞争优势。通过打破原有激烈竞争格局，来到新的蓝海领域并建立护城河，且RAS(ON)策略下的耐药性因弱于RAS(OFF)策略下的耐药性而更有优势，该分子极大概率会成为Best-in-Class。
而在KRAS G12D以及其他突变，大部分公司还处于旗鼓相当的进度。Revolution凭借其独特的机制，相信在这些领域可以开辟一片新天地。
除了港股上市的加科思外，公司是目前唯一同时拥有SHP2和KRAS抑制剂的公司，且是独特的KRAS(ON)，靶向两者的抑制剂候选药物可能具备对多种肿瘤类型的广泛适用性，以及展现互相组合的潜力，且随着生物学的发展以及临床上的观察，可能会有更多的联合疗法出现。这些都证明公司在该赛道上的巨大潜力，在研管线价值不容小觑。
另外，目前公司和Amgen合作开发SHP2抑制剂和AMG510联合用药使得公司能从这个合作项目上对KRAS的靶点获得更多的临床信息和经验，用于将来自己的全新KRAS分子的开发。未来不排除公司继续就该分子和Amgen展开合作，实现强强联合。
（全篇完）