二、KRAS抑制剂RMC-6291 & 6236
RAS蛋白在传递细胞生长分化信号方面起重要作用：RAS蛋白就像一个分子开关，在激活的“ON”状态和失活的“OFF”状态之间循环。在其激活状态下，RAS与GTP分子结合，然后水解为GDP，从而触发了与GDP结合的非活性构象。当RAS基因发生获得性突变时，倾向于“始终激活”的RAS构象（与GTP结合），从而导致异常的生长信号和不受控制的细胞分裂。在全美所有病发癌症中约有30%是由RAS蛋白突变导致，RAS与人类肿瘤相关的三种亚型KRAS, NRAS, HRAS引发了包括非小细胞肺癌、黑色素瘤和结直肠癌等在内的多种病状，其中由KRAS引发的癌症占85%的比重。
但是在过去的几十年里，由于KRAS蛋白表面平滑，缺少与小分子抑制剂结合的“口袋”，KRAS一直以来被认为是“无成药性”靶点，RAS相关癌症的诊疗需求庞大而未得到满足。直到近些年科学家们找到了KRAS G12C突变体，并发现该突变体存在能够被共价抑制剂结合的异构位点，KRAS G12C抑制剂能够将KRAS蛋白的构象“锁死”在失活状态，从而达到抑制KRAS G12C突变体活性的效果，KRAS G12C抑制剂的研发才获得重启。
在业内靶向KRAS G12C的产品中，包括Amgen公司快要上市的AMG510和 Mirati公司临床三期阶段的MRTX849，其机制都是通过小分子和蛋白结合，把KRAS锁死在和GDP结合的状态使其处于，即RAS（OFF）。而RAS（OFF）这一机制是间接的——仅在GDP结合的处于失活状态的KRAS G12C，并且依赖于在KRAS激活和失活状态之间的循环。抑制剂将KRAS G12C锁定在非活性GDP构象，从而导致GTP结合的活性KRAS G12C耗尽。然而在GTP转化为GDP的过程中，仍与少量处于和GTP结合的活性构象，这就给了肿瘤细胞可乘之机。而公司在研的RAS (ON) 抑制剂机制创新（First-in-class）有别于上述, 是将抑制剂小分子和与GTP结合中正处于激活状态中的KRAS绑定，即RAS（ON）。而这一机制是直接切断了其下游信号的传递，将会较RAS（OFF）更有效。
目前公司运用RAS(ON) 策略研发的产品主要为RMC-6291及RMC-6236，两者都处于临床前申报阶段，预计于2022年上半年提交IND申请。RMC-6291主要针对KRAS G12C(ON)和 NRAS G12C (ON)。KRAS G12C突变是几种重要的致癌突变之一，作为人类突破RAS领域的突破口，尽管它是成为当前药物开发的重点，但并不是最普遍的突变。也因此，针对其他更为普遍的KRAS突变的研究也就显得格外重要。而RMC-6236则主要作用于RAS MULTI，包括但不限于G12V/G12D/G13D等，即RMC-6236会针对出现多种突变情况的癌症病人。其中KRAS G12V和KRAS G12D是最常见的两种突变情况，常见于胰脏癌和结直肠癌等，是每年全美约10万新增癌症病例的罪魁祸首。
实验数据表明，公司的RMC-6291看起来比RAS（OFF）的抑制剂更快速和KRAS结合，并立即中断了信号的传递。这种RAS（ON）机制最终将给这类抑制剂带来优势还是不可预期的毒性，目前仍需临床数据支持，但从目前动物实验来看结果较为积极。从TGI实验看，RMC-6291使用25 mpk的计量即可等同于100 mpk的MRTX849，甚至在实验的早期RMC-6291的效果还要更好。
在临床前实验中，RMC-6236作为创新型针对多项RAS(ON)变构体的产品也展现了对RAS信号通路和对相关依赖信号传导的细胞生长的较好抑制作用。RMC-6236成药性较强可以口服，且被认为有利于对其他多种可能存在的RAS突变体有抑制效果。RMC-6236良好的实验数据有利于继续推动临床进度。
公司将对RMC-6291及RMC-6236进行单独成药和联合用药探索，同时继续研发其他变构抑制剂的多种可能性，已最大化治疗效果。
综上所述，尽管Revolution在KRAS G12C这一领域是落后于Amgen和Mirati的。但是由于其创新的机制，将来有可能成为Best in class，甚至二者在耐药机制方面也会有差异。而在KRAS G12D &G12V等突变方面，大家目前是齐头并进。Revolution会不会因为其独特的机制，而给我们惊喜，让我们拭目以待。
（未完待续）