目录
1.Nav1.8竞争格局
2.恒瑞的新一代Nav1.8项目
3. Vertex的三代Nav1.8抑制剂：疼痛药物研发的下一站？
1.Nav1.8竞争格局
2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛三期临床的最新数据，研究达到NPRS以及SPID48主要终点，相比安慰剂显著改善。对于第一个关键次要终点，即与阿片类镇痛药物氢可酮/对乙酰氨基酚（HB/APAP）没有达到优效，第二个关键终点，NPRS下降2分及以上的时间显著缩短。Vertex计划于2024年中向FDA递交VX-548的上市申请，有望成为二十年来首款非阿片类急性疼痛药物。此前2023-10-11的文章【研发前沿|跟人福医药学做创新药（2），顺带聊聊Nav1.8】中介绍了NaV1.8的相关背景与竞争格局，这里做一下更新。
Nav1.8抑制剂竞争格局
国内Nav1.8抑制剂专利情况
当时提到，目前跟进Nav1.8项目均是follow的VX-150，尚未有fast follow VX-548的专利公开，也乐于见到国内有VX-548 fast-follow项目。
好在并未等待多久，2024-2-29，恒瑞公开了其新的Nav1.8抑制剂专利，成为全球首个公开的fast-follow VX-548项目。恒瑞的新一代Nav1.8项目
Vertex的专利围城下，恒瑞的突破策略
VX-548相关专利共4篇，马库什结构如下：
从四篇专利中看，Vertex对四氢呋喃母核以及两侧芳环均做了很多取代基修饰。后三篇专利化合物改造也是基于首篇WO2021113627A1（即VX-548核心专利）的SAR基础上作进一步的优化。鉴于Vertex做了如此多的工作，如何进行专利突破？最容易想到的突破点便落在了上图红框处的取代基上：Vertex在WO2021113627A1中限定了酰胺键结构与R基团取代基类型。
事实上恒瑞确实也是这么做的。
WO2024041613A1，恒瑞专利中40多个实施例的改造基本上保持了VX-548所有基团不变，仅在上述酰胺键结构上做文章。一些代表性化合物结构如下。
从专利其他实验中看，恒瑞选择的优选例为Cpd.16与Cpd.32,在SD大鼠与C57小鼠中均具有良好的药代参数。其中Cpd.16的药代属性优于Cpd.32。
体内药效上，选择了大鼠切口疼痛模型。结果表明Cpd.16、Cpd.32显著抑制大鼠疼痛，且Cpd.32体内药效优于Cpd.16：Cpd.32在100 mpg剂量即有明显镇痛效果，而Cpd.16在100 mpg剂量效果较差。
综上所述，专利中16/32很可能便是恒瑞的PCC分子（当然不排除之后还会有后续专利公开），如此复杂的结构自然带来CMC阶段的巨大困难，也是恒瑞该项目能够IND的最大阻碍。恒瑞在fast-follow上的实力有目共睹，之前也曾提到过【靶点研究 | 中国速度，世界水平：恒瑞的神速-第二代PARP抑制剂HRS1167】。
一如之前多次提到的那样，fast-follow最好的时间窗口是原研项目重要利好消息公开2-6个月内递交专利最早优先权。本次恒瑞也不例外：2022-3-31，Vertex披露了VX-548治疗术后疼痛的II期PoC数据，VX-548的有效性优于氨酚氢可酮。恒瑞WO2024041613A1最早优先权日为2022-8-24，不到五个月的时间（瞄了一眼，虽然只合成了4个化合物）。考虑到VX-548母核结构合成的困难程度，恒瑞这一全球首篇fast-follow专利，让世界再次见证了中国速度。
恒瑞对该项目应该倾注了巨大的期望，这一点从本专利共申请了11个优先权文件也可感知一二。值得注意的是，VX-548首个临床公示日期是2021-7-26，仅比专利公开晚了一个半月，可见Vertex在PCC to IND上的强大实力。接下来就看恒瑞的二代Nav1.8抑制剂项目何时能够推向临床了。不过，需要吐槽的一点是恒瑞的专利权利要求保护范围过于宽泛，与其说明书严重不匹配。这也导致专利审查阶段缩范围是必然的结果。
Vertex的三代Nav1.8抑制剂：疼痛药物研发下一站？事实上Vertex并未停止Nav1.8抑制剂的开发。根据Vertex最新公开资料，除了拓宽VX-548新的适应症之外[糖尿病周围神经病变(DPN，Phase II，突破性疗法)；腰骶神经根病（LSR，Phase II）等]，Vertex还在布局第三代的Nav1.8抑制剂。
从Vertex最新公开的Nav1.8相关管线来看，新增管线VX-993与VX-973已进入Phase I，另有一些其他Nav1.8/1.7抑制剂还在临床前阶段。那么，这些是否能从专利中挖掘到相关信息呢？
2023-10-26，Vertex公开了四篇基于新母核的Nav1.8抑制剂专利，让我们来看一下这些专利中的一些代表性结构：
Vertex并未在这几篇专利中公开太多信息，仅表明各专利中最好一批化合物IC50 <0.5 μM。有趣的是，WO2023205463A1、WO2023205468A1这两篇专利中还能看到Vx-548/VX-150的SAR的影子，而WO2023205465A1、WO2023205778A1似乎是在前两者的基础上进行了大刀阔斧的结构改动（去掉了一个苯环）。可以猜测，这四篇专利中很可能存在VX-993/VX-973的核心专利，鉴于公开信息太少，无法猜测相关结构，只能等后续披露更多信息。当然也不排除上文提到的三篇VX-548衍生物专利可能包含VX-993/VX-973。
最后，预祝VX-548早日上市，造福广大患者，也希望早日看到国内fast-follow项目获批IND。
$Vertex(VERX)$ $恒瑞医药(SH600276)$