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15 July 2024
Madeleine Armstrong
去年，Revolution Medicines在ESMO上公布了其泛KRAS抑制剂RMC-6236的第一批数据后受到了惩罚，今天早上，该组织在另一次更新中引起了混乱。
诚然，今天在预处理的胰腺癌（一种难以治疗的疾病）中展示的1期数据看起来很有希望。但该公司将二线和三线患者合并为一些终点，同时将这些人群分开用于其他终点，此外还给出了ORR终点的各种削减，而没有提供反应或剂量生存的重要细节。
鉴于Revolution直接进入3期，胰腺癌和非小细胞肺癌的研究定于今年开始，这种缺乏明确性是相关的。今天有更多关于关键胰腺计划的细节：Rasolute-302研究，正如现在所知，将招募460名患者，每天一次以300mg的速度测试RMC-6236。
同样令人惊讶的是，Revolution 如何呈现数据;在今天的电话会议之前，结果没有预先发布以供分析，并且在本文发表时仍未发布新闻稿。
剂量反应？
鉴于进入第 3 阶段，一个问题是 300 毫克剂量的具体表现如何，因为今天的更新没有按剂量细分反应。
取而代之的是，Revolution 提供了 160-300mg 的汇总数据。Revolution表示，在这些剂量中，在剂量反应方面没有看到任何“明确的模式”。1期研究评估了RMC-6236的剂量低至10mg和高达400mg，因此据推测，后者因毒性而被放弃。
耐受性是另一个问题，当Revolution在ESMO上展示数据时，皮疹看起来特别成问题。今天再次出现这种情况，尽管该公司注意到没有因治疗相关的不良事件而停药。在第 3 阶段，Revolution 计划预防性口服抗生素以预防皮疹。
这项 1 期研究招募了二线或更晚的 RAS 突变实体瘤患者。由于 G12C 抑制剂 Lumakras 和 Krazati 的可用性，它排除了具有 KRAS G12C 突变的患者;无论如何，G12C突变在不到2%的胰腺患者中可见，Revolution说。
该公司使用G12X来指代其他G12突变，例如G12D或G12V。该研究还包括具有其他突变的受试者，例如G13X和Q61X。
Revolution 提出了几次 ORR 削减，但这些与 ESMO 的 20% 基本一致。具体来说，在 5 月截止日期前至少 14 周接受 RMC-6236 的 79 名 G12X 患者中，ORR 为 20%。如果包括所有RAS突变体，这一比例上升到21%。如果只包括随访时间较长的患者，反应率会提高。
然而，该分析仅包括安全队列中 127 名患者中的 97 名。据推测，有30例未被评估或没有14周或更长时间的随访。
使用 Revolution 的 RMC-6236 不断发展的胰腺癌数据集：
在 RMC-6236 给人留下深刻印象的 PFS 更难的终点上，127 名患者中有 118 名显然是可评估的，其中 104 名是 G12X 突变体。
Revolution根据疾病谱系削减了数据，在二线患者中，它声称42个G12X突变体的中位PFS为8.1个月，所有56个RAS突变体的中位PFS为7.6个月。作为基准，该公司引用了当前标准化疗的中位PFS为2.0-3.5。
在具有 G12X 突变的三线或更晚患者中，中位 PFS 降至 4.2 个月。至于这里的基准，该公司指出化疗的中位PFS为1.9个月，但对于这个队列，Revolution没有透露其他RAS突变体的数据。
接下来，Revolution将不得不在对照试验中证明其项目胜过化疗。Rasolute-302将招募二线胰腺癌患者，其中G12X突变体构成“核心”研究人群，但它也将允许具有其他RAS突变的患者，以及没有其他可操作突变的RAS野生型患者。
共同主要终点是PFS和OS，PFS数据将于2026年上半年公布。在今天的电话会议中，Revolution没有说它可能会寻求基于PFS的加速批准，只是指出这将取决于FDA，并且它致力于基于OS的全面批准。
据 Revolution 报道，该公司确实透露将寻求一个全能标签——92% 的胰腺患者有 RAS 驱动突变，85% 有 RAS G12X 突变。
该公司还希望在一线胰腺癌中测试RMC-6236。
随着包括辉瑞在内的其他团体最近加入泛KRAS法案，Revolution匆忙开始第三阶段可能是可以理解的。但是，将该公司市值推高至74亿美元的投资者将不得不希望它没有匆忙进行剂量研究。
$Revolution Medicines(RVMD)$ $益方生物-U(SH688382)$ $加科思-B(01167)$