作者：Marc Gozlan
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Omicron变种（B.1.1.529）在许多国家迅速崛起。最初于2021年11月在博茨瓦纳和南非发现，这种新的新冠病毒变种现在至少在67个国家出现。这种关注的变种由三个子系组成，分别命名为BA.1（多数）、BA.2和BA.3（检测率非常低）。还定义了BA.1的一个亚组，称为BA.1.1，其特点是存在R346K突变。
过去几周对Omicron在种群中的演变进行的持续监测显示，其主要品系BA.1的比例正在下降，而BA.2品系的比例正在显著增加。
BA.2亚系目前只占全世界Omicron基因组序列的13%。然而，它正在增加，甚至在丹麦，也在印度，已经成为主导性的变种。
这三个Omicron亚型在其尖峰表面蛋白（也被称为S蛋白或尖峰）中共享21个突变，该蛋白包含受体结合域（RBD），使病毒能够与它所感染细胞表面的ACE2受体结合。BA.2亚变种包含穗状蛋白的8个突变。BA.1有13个突变，在BA.2中没有发现。
因此，BA.1.1包含一个与潜在免疫逃逸有关的BA.1额外突变（R346K）。纽约哥伦比亚大学的美国研究人员报告说，BA.1.1现在占全世界Omicron序列的30%左右，在南非、英国和美国约占30%至45%。
丹麦的多数变种
最近几周，BA.2亚系一直是科学界关注的焦点，因为它在丹麦逐渐取代了BA.1，现在它占到了所有Omicron感染的一半以上。
"BA.1和BA.2引入之间的延迟，在丹麦比其他国家短，可能有助于这两个亚系之间的动态变化，"法国卫生局分析说。事实上，BA.1在2021年11月25日首次被发现，BA.2在几天后，即12月5日被发现。在丹麦，患病率从2021年第52周的20%上升到2022年第二周的45%。BA.2在2022年的第三周成为主导（66%的测序基因组）。
哥本哈根的Statens Serum Institute在评估Omicron带来的风险时指出，BA.2的传播性比BA.1高30%。事实上，正如世界卫生组织（WHO）所报告的那样，对GISAID基因组数据的分析显示，在提供足够序列数据的所有43个国家中，BA.2比BA.1具有增长优势，并且在这些国家中观察到两个亚系的共同传播。
同样，在瑞典和挪威，与BA.1相比，BA.2的份额似乎也在增加。这些流行病学数据赞成BA.2的传播性优势。
趋势 在2月15日的流行病学公报中，世卫组织报告说，"在提交给GISAID数据库的Omicron排序病例中，BA.2的流行率一直在稳步上升，在2022年第5周达到21.09%"（2月初）。"截至2月14日，10个国家报告的BA.2流行率超过50%：孟加拉国、文莱达鲁萨兰国、中国、丹麦、关岛、印度、黑山、尼泊尔、巴基斯坦、菲律宾。
截至2022年2月8日，Omicron的全球流行病学。存放在GISAID基因组数据库中的BA.2序列的数量，并按收集的星期进行排序。UKHSA。技术简报26。
对1月13日至2月11日期间收集的生物样本提交给GISAID的所有序列的分析表明，东南亚是BA.2流行率最高的地区，该亚系占Omicron序列的44.7%。
在南非，BA.2的流行率从2022年2月4日的27%上升到2月11日的86%。
在英国，BA.2的比例也在上升。在2022年1月17日至31日期间，患病率增加了6倍，从2.2%增至12%。英国卫生安全局（UKHSA）在2月11日的技术简报中报告说，整个英国的平均增长率超过每周106%。截至1月31日的基因组数据显示，95.4%的序列是BA.1，4.1%是BA.2，0.5%属于其他系。
16%的感染是由BA.2引起的，在法兰西岛。
在法国，1月17日BA.2亚系在全国的比例为1.9%，1月24日为5.4%，1月31日为6.5%。因此，这些数据清楚地显示了一种增长的趋势，这也被其他更多的最新数据所证实，这些数据来自法国公共卫生局和ANRS/新发传染病协调的Emergen联盟，尚未公开。"迄今为止，在法兰西岛地区，城市实验室进行的PCR筛查中，有16%检测出BA.2，基因组测序中则有14.9%。在全国范围内，在第6周[2022年2月中旬]，这一数字为10%，地区之间存在差异。一位流行病学家告诉我："在西南部地区，这一比例在15%至30%之间不等。
"过去两周，在法国通报的BA.2感染病例中，有一小部分是在边境捕获的。换句话说，这些病例是在乘客抵达机场时进行的PCR筛查测试中发现的。"第二位流行病学家告诉我："它们涉及从非洲旅行回来的人，特别是北非。
在BA.2中没有删除69-70的内容
BA.2和BA.1的一个主要区别是没有删除（Δ69-70）。在南非和英国，这种缺失被用作Omicron的代理标记。因此，这种在PCR检测中缺乏信号的情况（称为S基因路径失败或SGTF）并不能识别BA.2，而只能识别BA.1，其次是BA.3。
相反，一个阳性信号（被称为S基因路径阳性或SGTP）是识别BA.2的合理代理。英国卫生安全局（UKSHA）报告说，97%的带有SGTP的PCR检测被认为与BA.2有关，并指出带有SGTP的PCR检测正在增加。截至2022年2月6日，英格兰SGTP案件的总体比例为18.7%。相比之下，两周前的1月24日只有5.1%。
在英格兰，确诊的BA.2感染数量存在地区差异。在伦敦（27.2%）和东北部（24.6%），BA.2病例的比例更高。然而，在英格兰的所有地区，BA.2的增长速度都高于BA.1。
应该注意的是，英国卫生安全局已经表示，它已经检测到重组的Delta-Omicron病毒。"这个病例是通过基因组测序发现的，而不是通过分子流行病学在接触者追踪中研究传播链。因此这是一个传闻报告，因为美国人和澳大利亚人也报告了一些案例。这是预料之中的，因为Delta和Omicron都有强烈的循环。巴斯德研究所（巴黎）RNA病毒进化基因组学小组主任Etienne Simon-Lorière评论说："这种重组病毒是否能够广泛传播，还有待观察。
原发和继发感染之间的间隔较短
在英国，对接触者追踪数据的初步分析表明，BA.2感染的序列间隔（感染者出现症状与被感染者出现症状之间的天数，即原发病例与继发病例之间的时间）比BA.1感染的间隔短。这一结果表明，初级和二级感染之间的时间缩短了，这可能是BA.2的生长速度高于BA.1的原因。
一些BA.2感染的病例是再感染。
关于BA.2引起的再感染，经典的定义是两次新冠病毒感染之间至少间隔90天，英国卫生安全局（UKHSA）指出，在3,581名通过测序记录的BA.2感染者中，274例似乎是再感染，或7.7%。时间间隔从91天到664天不等。
然而，英国卫生局报告说，在时间间隔为28-59天的28个病例中发现以前感染过新冠病毒，在时间间隔为60-89天的41个病例中发现以前感染过新冠病毒。然而，英国专家强调，在英格兰的研究期间，任何时候都没有出现BA.2感染后通过测序记录的BA.1再感染的病例。
"这是否是由于BA.2感染的病例很少，因此这些病例尚未被记录下来，或者是由于最近的BA.1感染后的抗体水平仍然很高，因此对新的BA.2感染有保护作用，这一点还有待观察。艾蒂安-西蒙-洛里耶说："我们显然会在几周或几个月后知道更多。
比BA.1更高的二次攻击率
在英国，通过在家庭环境中获得的流行病学数据可以评估二次发病率，其定义为同一家庭在1-7天内发生初次感染后出现新冠病毒阳性病例的比例。看来，BA.2的二次攻击率更高：13.4%，而BA.1为10.3%。
来自丹麦的一项流行病学研究报告称，2021年12月BA.2已经占到所有新冠病毒感染的20%，该研究报告的二次攻击率较高。应该注意的是，丹麦是世界上唯一在2021年12月和2022年1月有大量BA.1和BA.2感染的国家。
哥本哈根大学的Frederick Plener Lyngse及其同事在1月28日发表在medRxiv上的一篇预印本中报告说，在家庭环境中，确定原发感染后7天，BA.1和BA.2的二次发作率分别为29%和39%。在感染后的第14天，BA.2的二次攻击率为42%，而BA.1为36%。随着更多数据的出现，这些估计可能会发生变化。
在易感性方面，与BA.1相比，BA.2也与未接种疫苗、完全接种疫苗和强化接种者的感染易感性增加有关。
与BA.1相比，可转移的优势
在传播性方面，BA.2家庭中未接种疫苗的人对BA.2的传播性是BA.1家庭的2.6倍。 然而，从全面接种疫苗的人和接受第三针的人中没有观察到BA.2的这种传播性增加。因此，正如丹麦研究人员指出的那样，似乎 "BA.2在本质上比BA.1更具传播性"。
一项发表在bioRxiv预发表网站上的日本研究试图量化BA.2在人类中的生长优势。研究发现，这个亚系的有效繁殖率是全世界平均BA.1的1.4倍。更重要的是，东京大学的研究人员说，BA.2的有效繁殖率甚至高于BA.1.1，它在包括英国和美国在内的几个国家的传播速度比BA.1快。他们说："这些结果表明，BA.2的流行病将在全世界进一步蔓延，"强调了详细阐明BA.2病毒学特征的重要性。
显示Omicron变异体BA.1、BA.2和BA.3亚系中存在穗状突变的图示。BA.1亚变种在穗状蛋白中含有37个突变，BA.2含有31个，BA.3有33个。在所有的突变中，有21个是所有三个变种所共有的。在所有三个亚变种共有的这些突变中，N501Y和Q498R被认为与增加对细胞受体ACE2的亲和力有关，而H55Y、N679K和P681H被认为增加了穗状蛋白的裂解，从而促进病毒的传播。BA.1亚系包含16个特定突变，而BA.2包含10个。在BA.3亚系的33个穗状蛋白突变中，31个也存在于BA.1中。BA.3，Omicron的第三个少数亚系，被认为是一个重组体。发现它没有特定的突变，而是含有BA.1和BA.2的穗状蛋白中存在的突变的组合。因此，它可能是这两个亚系或它们各自的祖先的重组产物。Desingu PA, et al. J Med Virol.2022年1月18日。
来自班加罗尔印度科学研究所的分子遗传学家在《医学病毒学杂志》上报告说，BA.1包含16个特定的突变，而BA.2包含10个特定的签名。在同一期刊上，另一个印度团队（西孟加拉邦加尔各答）指出，他们已经确定了散布在BA.1和BA.2两个亚系基因组中的51个突变，其中约30个是它们共同的。其中，21个存在于穗状蛋白中，其他的位于基因组的其他四个区域（ORF1ab, E, M, N）。
图中显示了Omicron BA.1和BA.2亚系的特定突变在基因组中的位置。Iketani S, et al. bioRxiv.2022年2月09日。
"BA.1和BA.2之间的大量不同突变可能表明这两个亚系之间有不同的功能特征。确定BA.2的生物和病毒学特性现在是一个紧急事项。巴斯德研究所（巴黎）病毒和免疫组主任奥利维尔-施瓦茨教授说："所有的团队都在努力工作。而这一点更加真实，因为BA.1与BA.2相差50个氨基酸，这大约是之前观察到的四个令人担忧的变种（Alpha、Beta、Gamma、Delta）与祖先武汉菌株之间的差异的两倍。
2月16日星期三，David Ho的团队（哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院）在bioRxiv网站上发布了一份描述BA.2的一些特征的预印本。Sho Iketani及其同事报告了关于BA.2的免疫规避能力的数据。他们评估了来自康复期Covid-19受试者和接受信使RNA疫苗的受试者的血浆的中和活性，无论是否有加强剂（第三剂）。
唯一被授权的治疗性抗体失去中和活性
与在BA.1中观察到的情况类似，纽约的病毒学家和免疫学家报告说，与D614G株（在2020年初流行）相比，这些不同血清对BA.1.1和BA.2的中和活性明显大幅下降，抗体滴度（数量）低于测试的检测极限。然而，三联疫苗受试者的抗体中和损失不太明显，这一结果在BA.1中已经观察到。
研究人员随后评估了19种针对穗状蛋白的单克隆抗体中和BA.2亚变种的能力。在所研究的19种抗体中，有17种被发现完全没有活性或中和BA.2的能力严重受损。其中，抗体S309，更好地称为sotrovimab（Vir Biotechnology/GSK），针对位于穗状蛋白受体结合域（RBD）的一个位点，与BA.2相比，其活性降低了27倍。
这一点尤其重要，因为这是唯一被批准用于治疗有可能发展为严重疾病的成人和青少年（12岁及以上，体重至少40公斤）Covid-19的单克隆抗体。它也是唯一保持对BA.1和BA.1.1（BA.1 + R346K）活性的单克隆抗体。
另一个正在开发的抗体，LY-CoV1404，尚未获得许可，对所有Omicron亚系仍然有效，这表明在各种抗体识别的区域内有一个小区域不受这些亚变种的穗状蛋白中存在的一系列突变的影响。
David Ho的团队还使用假病毒进行了中和试验，假病毒是在其表面人为携带BA.2尖峰蛋白的病毒。研究人员评估了这19种同样的单克隆抗体对假病毒的中和能力，每种假病毒都携带BA.2的8个特定突变之一。他们发现S371F突变影响了大多数针对RBD的单克隆抗体的中和能力，其方式与位于BA.1中371位的不同突变（S371L）相同。
最重要的是，"耐人寻味，但也很重要"，研究人员报告说，"发现S371F突变主要是导致索特罗维单抗失去效力的原因，尽管它以前没有被确定为索特罗维单抗抗性的一个标志"。
作者总结说："目前，没有任何获得许可的治疗性单克隆抗体可以充分治疗Omicron变异体的所有亚系，"。他们总结说："当务之急是我们继续开发新的战略来遏制这种不断演变的致病病毒。
贝斯以色列女执事医疗中心（波士顿）的Dan H. Barouch团队评估了24名接受辉瑞疫苗和强化疫苗的人以及其他8名感染新冠病毒的人对BA.1和BA.2的中和抗体滴度，发现它们相似。在2月7日发表在medRviv网站上的一篇预印本中，研究人员进一步指出，接种疫苗和感染BA.1的个体对BA.2产生了强大的中和抗体滴度，表明存在相当程度的自然交叉免疫。
来自东京大学的Kei Sato团队在2月15日发表在bioRxiv网站上的一篇预印本中指出，与携带D614G突变的祖先B.1.1菌株相比，BA.2对两种治疗性抗体，即casirivimab和imdevimab（Ronapreve）几乎完全耐受，而对sotrovimab的耐受则是35倍。
2月16日在bioRxiv上，美国研究人员（纽约大学格罗斯曼医学院）也报告说，BA.2不被索特罗维单抗中和*。
诱导巨细胞的能力更强
Kei Sato（东京）的团队还在体外评估了BA.2的病毒学和生物学特性。数据表明，它们与BA.1不同。首先，发现BA.2在鼻腔上皮细胞的原代培养物中比BA.1的复制率高。
BA.2的另一个特点值得注意。众所周知，受感染的细胞有能力与邻近的细胞融合，形成称为合胞体的巨细胞。事实证明，BA.2比BA.1有更大的能力来诱导巨细胞的形成**。被感染细胞的形态确实不同，BA.2比BA.1有助于形成更大的合胞体。
此外，穗蛋白通过RBD与细胞受体ACE2结合的能力是相当的。
研究表明，细胞膜蛋白TMPRSS2是新冠病毒用来进入细胞的一个共同因素。然而，最近表明，Omicron的多数菌株BA.1很少使用TMPRSS2来进入它所感染的细胞。日本生物学家调查了BA.2是否也是如此。事实证明，在表面有TMPRSS2的细胞中，BA.2比BA.1的复制率高。因此，这些数据表明，在TMPRSS2依赖的方式下，BA.2比BA.1的复制量大。
被感染的仓鼠体内的一种更具致病性的病毒
BA.2的复制动态也在动物体内进行了评估。数据显示，Omicron的这个亚系比BA.1更具致病性。感染了BA.1的仓鼠几乎没有发病的迹象，而感染了BA.2的仓鼠与感染了祖传的B.1.1菌株的仓鼠一样，表现为体重减轻和呼吸困难，皮下氧饱和度下降。感染BA.2的仓鼠比感染BA.1的仓鼠出现更广泛的肺部病变。特别是，研究人员观察到出血和对肺泡的损害，在这种情况下，炎症与大型肺泡细胞（增生的II型肺细胞）有关。
日本研究人员还分析了BA.2在受感染仓鼠的呼吸道中的扩散情况。他们通过RT-PCR评估了肺部两个区域的病毒载量，并通过免疫组化评估了病毒蛋白N（核壳）的表达。 研究了两个区域：肺门（代表支气管、神经、血管和淋巴管交汇的十字路口）和肺的外围。
与感染BA.1的仓鼠相比，感染BA.2的啮齿动物肝脏的病毒载量更高。在外围，实验性感染后第二天评估的病毒载量比感染BA.1后高9倍多，比感染祖先菌株B.1.1后高11倍。
在所有感染BA.2的仓鼠的气管上皮中检测到病毒蛋白N，特别是在气管的中间部分。在所有被感染的肺部的支气管和支气管上皮细胞中也注意到它的存在。此外，在所有感染BA.2（和B.1.1）的仓鼠的肺部都检测到了N蛋白，但在感染BA.1的仓鼠中没有。 这些数据表明，BA.2比BA.1更迅速和有效地扩散到肺部组织，"作者说。
总之，在动物模型中获得的这些数据表明，BA.2具有与祖先B.1.1菌株相似的致病性，并且比大多数Omicron变种BA.1更为严重。此外，与BA.1和祖先的B.1.1毒株相比，肺部的病毒负荷更高，肺部损伤也更严重。"由于有效复制数量更高，免疫逃逸明显，显然BA.2的传播在不久的将来可能会成为全球健康的一个严重问题，"日本科学家总结说，他们认为他们的数据表明，"BA.2有可能成为全球公共健康方面最令人担忧的变种。
这些在动物身上的观察结果是否预示着人类感染BA.2会有更大的临床严重性，还有待观察。
就临床严重程度而言，丹麦和英国的初步数据显示，BA.1和BA.2感染的住院率相当。然而，在丹麦，自从BA.2成为主导以来，该国的入院人数和死亡人数都有所增加。在南非，BA.2占所有序列的86%，住院率继续下降。总的来说，世卫组织指出，以BA.2为主的国家和以BA.1为主的国家之间在严重程度上没有区别。
因此，关于BA.2的病毒学、生物学和致病性特征的这些初步结果表明，"BA.2在病毒学上与BA.1不同，并提出了BA.2是否应该在希腊字母表中分配一个字母以区别于BA.1（通常被认为是Omicron变种）的问题，日本研究人员总结说。在希腊字母表中，字母Pi紧随Omicron。
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