作者：Adrienne E Shapiro，Rachel A Bender Ignacio 发布时间：2021年12月23日； 链接DOI:网页链接
医药研究部门对新冠肺炎大流行病作出了反应，进行了创新的平台试验，以满足使用共同协议快速评估新型制剂的需要，其中包括RECOVERY团结临床试验。尽管用抗新冠病毒单克隆抗体（mAbs）治疗非卧床病人的轻度或中度新冠肺炎取得了一些成功。
对于正在医院接受治疗的新冠肺炎患者（即住院患者）来说，有效的新冠病毒特异性治疗方法仍然遥不可及。
ACTIV-3治疗新冠肺炎住院患者（TICO）平台的开发是为了评估在症状发生后12天内住院的中度或重度新冠肺炎患者的多种候选毫安培。在《柳叶刀-传染病》中，ACTIV-3 TICO研究小组
报道了两个中和性mAb治疗索特罗维（sotrovimab）单抗和BRII-196加BRII-198）的结果，这些治疗是在标准护理之外提供的，通常包括remdesivir和皮质类固醇，以双盲、随机的方式进行，主要是在新冠病毒疫苗上市之前，并与集合的安慰剂组进行比较。在对修改后的意向性治疗人群中的536名参与者进行预先指定的中期无效性分析后，发现与安慰剂相比，输注索特罗维（sotrovimab）单抗或BRII-196加BRII-198后第5天有利的肺部结果评分的几率没有改善，因此提前停止了该试验的注册工作。到第90天，与安慰剂相比，使用索特罗维（sotrovimab）单抗或BRII-196加BRII-198的主要终点是持续的临床康复，三组的综合安全结果相似。
基于RECOVERY研究对新冠肺炎住院患者的卡西维单抗-imdevimab（REGN-COV2）疗效的耐人寻味的结果，该研究显示只有在随机化时被追溯确定为抗尖锐湿疣IgG血清阴性的人才能获益。
类似的血清状态依赖性效果可以通过索特罗维（sotrovimab）单抗或BRII-196加BRII-198看到，尽管没有整体受益。在ACTIV-3/TICO研究组的研究中。
在 536名mITT人群中，有513名患者测量了基线抗尖峰抗体水平，从而能够进行按血清状态分层的亚组分析。在随机化时，212名（41%）参与者的抗尖锐湿疣中和抗体为阳性。在BRII-196加BRII-198组中，根据基线抗尖峰中和抗体状态确定了持续康复时间的非显著异质效应，但在索特罗维（sotrovimab）单抗组中没有；效应的差异很小，所有95%CI都跨越1并重叠。值得注意的是，与RECOVERY试验的结果相比，在血清阳性者中没有发现治疗效果，在血清阳性者中，到第90天的综合安全结果有有利于安慰剂的趋势。虽然这一结果的异质性很明显，但两个亚组的95%CI都超过了1，并且是重叠的。此外，在仅限于早期疾病患者的分析中（即那些在症状出现后5天内入院的人，那些不使用氧气的人，或那些使用<4 L/min补充氧气的人），两种mAb都没有显示出益处。
这项执行良好的平台试验的数据有助于积累证据，表明抗SARS-CoV2 mAbs在治疗普通住院患者的中度或重度新冠肺炎方面没有作用，这与最初使用康复期血浆以及后来使用bamlanivimab和casirivimab-imdevimab的无效结果相得益彰。
尽管一些药物对血清阴性的新冠肺炎住院患者有潜在的好处，但当院内血清学检测的周转时间可能超过48小时时，实施一种需要基线抗体检测的治疗，其时间敏感性是值得怀疑的，尤其是考虑到mAb管理的资源影响。因此，我们想问一个显而易见的问题：对于已经发展成晚期新冠肺炎肺炎或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的人来说，使用中和抗体是否有一个机制上的合理性？给予外源性中和抗体是无益的，因为大多数人在发生严重疾病时已经产生了内源性抗体，还是因为中和抗体在减轻新冠肺炎的高炎症阶段所驱动的病理过程中作用不大，甚至会加剧病理过程，目前尚不清楚。
我们越来越多地发现有迹象表明，一旦出现临床上明显的肺部损害，针对新冠病毒的治疗，无论是通过mAb中和还是使用直接作用的抗病毒药物（如remdesivir），可能都没有什么意义。
在疾病的这一阶段，病理生理学似乎是由宿主先天免疫反应失调驱动的，针对这些过程的免疫调节疗法（如皮质激素和抗细胞因子抗体）可能提供最大的临床益处。
图：抗新冠病毒抗体在新冠肺炎的病程中的作用
对于那些可能永远不会产生内源性抗体的人（例如，严重免疫力低下的人，根据我们的经验，他们在晚期疾病中经常保持血清阴性，甚至在发生ARDS后），一旦因严重疾病入院，是否仍能从外源性mAbs中获益，仍然存在合理的意见分歧。那些不太可能对疫苗接种或感染产生内源性抗体的人，构成了在做出治疗决定时可以推定为血清阴性的人群，而不需要对血清学状况进行评估。这种免疫功能低下的人群应该是目前对新冠肺炎住院患者的抗新冠病毒 mAbs调查的唯一重点。ACTIV-3 TICO试验应该是在非免疫功能低下的新冠肺炎住院患者中进行的抗新冠 mAbs的最后试验。
AES通过她的机构从Vir生物技术公司获得了资助，作为研究者在非住院的新冠肺炎患者中进行Vir-7831的COMET-ICE和COMET-TAIL临床试验。RABI通过她所在的机构获得了美国国立卫生研究院的资助，作为ACTIV2平台的研究者，在门诊病人中进行新冠肺炎治疗试验。