华东医药又“进货”，全球唯一依达拉奉口服片剂能搅动多少风云？
撰文| Kathy
“BD狂人”华东医药，又出手了。
首付款1亿元，华东医药这次将BD瞄准了一个正在崛起的“兵家必争之地”：神经系统疾病。
只是华东医药出手的方式，让人有些“迷惑”。
7月14日，华东医药全资子公司中美华东与苏州澳宗生物科技有限公司（下称“澳宗生物”）签订了产品独家许可协议，中美华东获得澳宗生物的TTYP01片，即依达拉奉片所有适应证在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家许可，包括开发、注册、生产及商业化权益。
从这笔交易来看，中美华东将向澳宗生物支付1亿元人民币首付款，最高不超11.85亿元人民币的开发、注册及销售里程碑付款，以及分级最高达两位数的净销售额提成费。
虽然依达拉奉是目前治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的王牌产品，市场空间巨大；澳宗生物的TTYP01片还是目前全球唯一依达拉奉口服片剂，理论上具有更好的顺应性和便利性。
但依达拉奉曾在2019年与2023年两次被纳入国家重点监控合理用药药品目录，华东医药这笔买卖是否“划得来”？
AIS治疗赛道再添强兵
若从市场规模来看，这是个实打实的庞大赛道。
据Frost Sullivan数据，中国脑卒中发病人数已经由2015年的1320万增长到 2019 年的1590 万（CAGR 4.7%），并以4.5%的CAGR由2020年的1660 万增长到2024年的1980万人。
《中国脑卒中防治报告》的数据更加“骇人”：我国每12秒就有一人发生脑卒中，每21秒就有一人死于脑卒中。脑卒中已经成为是我国成人致死、致残的首位病因。
虽然脑卒中患者用药市场规模巨大，但面对复杂的脑病理和严重的症状，脑卒中适应证药物稀缺，临床需求依然远远未被满足。这也给药物研发提供了足够的“土壤”。
市场上治疗缺血性脑卒中的策略主要有两个方面：一是以改善供血为目的，静脉溶栓、血管内介入治疗、抗血小板和抗凝治疗等；二是以保护神经细胞的结构和功能为目的。
研究显示，在时间窗内（＜6h）开展静脉溶栓治疗及血管内治疗（取栓）等，仍是急性缺血性脑卒中最有效的救治措施。尽管溶栓和血管内介入治疗能明显改善患者功能结局，但由于存在时间窗问题和出血转化风险限制了其临床应用。因此神经保护疗法一直是缺血性脑卒中治疗研究的热点方向。
依达拉奉是目前国内最常见的急性缺血性卒中药物之一。
此次交易的标的，TTYP01是目前全球唯一依达拉奉口服片剂。
具体来看，TTYP01片是澳宗生物自主开发的改良型新药，已完成急性缺血性脑卒中适应症的国内III期临床研究。
从结果来看，还是不错的。
据华东医药披露，TTYP01片第90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分在0~1分的受试者比例显著高于安慰剂组，具有统计学意义；并且TTYP01片具有良好的安全性。同时，片剂相较于注射液产品，具有更好的患者顺应性和便利性，可覆盖脑卒中患者急性期和康复期。
华东医药将TTYP01片纳入麾下，也看到了其差异化剂型的优势。
目前国内依达拉奉上市产品绝大部分为注射液剂型，包括先声、扬子江、齐鲁、国药集团、罗欣等等。华东医药表示，相对于院内给药14天的依达拉奉注射液，依达拉奉口服片剂可以降低医药资源占用，适合患者自主长期给药。
从目前TTYP01片的研发进度来看，华东医药预计将在今年第四季度提交其新药上市申请。而这一时间与华东医药此前所透露的“关注的BD标的”不谋而合。2024年初，华东医药在投资者交流平台中表示，目前公司BD的思路将会重点关注临床后期的产品，如NDA阶段或者国内外已获批上市的产品，希望能在2024-2026年可以形成上市销售的、具有市场潜力的产品集群。
在神经科学领域，华东医药此前还通过BD引入了Ashvattha Therapeutics与其子公司Orpheris的相关管线，目前在中国的研发进度处于临床前阶段。
对于TTYP01获批后的商业化，华东医药公告表示，将进一步丰富华东医药的心脑血管领域产品线，与公司现有产品吲哚布芬等实现高度协同，产品的市场推广能够与华东医药在这一领域的品种形成协同效应，共享专家网络、研究及临床资源。
华东医药联手澳宗生物，其自身强大的商业化能力或许能在国内依达拉奉市场搅动一番风雨。
12亿买2.2类改良药，划算吗？
然而市场依然有人对这笔交易感到不解。
首付款1亿元，潜在总金额超过12亿元，但依达拉奉已经两度被纳入国家重点监控合理用药药品目录，TTYP01片的获批会顺利吗？华东医药能从交易中“回本”吗？
不能否认的是，依达拉奉的确是一款生命力“顽强”的产品。
依达拉奉最早由三菱制药研发，2001年4月在日本获批治疗脑卒中。2003年，先声药业紧随其后，成为全球第二家、中国首家上市了依达拉奉注射液。
2018年依达拉奉在全国公立医疗机构的销售额高达50.26亿元，是神经系统药物中化药 TOP4的重磅品种。即使2019年依达拉奉被列入《第一批国家重点监控合理用药药品目录》，同时剔除了 2019 版国家医保目录，但依达拉奉当年销售额依然维持在30亿元左右。
在被纳入首批重点监控目录后，依达拉奉的市场规模连续呈现负增长状态。
但前赴后继者众。截至目前，国内已有超过40款依达拉奉产品上市，这一赛道的排头兵当属先声药业。先声药业的依达拉奉在被纳入重点监控目录的2019年，依然保有11亿元的销售额，市占率超过35%。
2020年时，先声药业在依达拉奉的创新研发中取得突破，一类新药先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）获批上市，用于治疗缺血性脑卒中，这也是国内五年以来在脑卒中领域唯一获批的新药。
到了2022年，依达拉奉在全国医院终端销售规模虽然缩小到26.23亿元，但先声药业在这一赛道却有“一骑绝尘”之势，当年以22.04亿元的产品销售额占据84.26%的市场份额。
到了2023年，《第二批国家重点监控合理用药药品目录》名单中，依达拉奉的名字再次出现。作为曾经的神药，依达拉奉被“踢”出医保目录后，销售额已经大幅跳水，市场规模不足巅峰时的1/6。即使是凭借渐冻症适应证再次重回医保目录的怀抱，但依达拉奉的吸金能力也大不如前。
更重要的是，连续两次出现在重点监控目录中，医保部门对于依达拉奉的管控程度已不言而喻。
华东医药能否凭借剂型的差异化、商业化营销能力“撬动”前辈在AIS治疗领域的绝对“统治”地位尚未可知，但产品上市后将被重点管控的命运却已经相对明晰了。
或许让华东医药愿意出手的另一个原因在与，依达拉奉的天花板并不止于AIS。
在另一个研发“天坑”，渐冻症（ALS）赛道，依达拉奉同样有所斩获。
2017年5月，美国FDA批准了田边三菱的依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化症，即渐冻人症。是22年来首个批准的肌萎缩侧索硬化（ALS）的新药，用药后可以延缓渐冻人身体机能下降。
正如华东医药在公告中所示，除了急性缺血性脑卒中适应证，TTYPO1片目前还在同步拓展儿童自闭症(ASD)、渐冻症(ALS)适应证、老年痴呆症(AD)及急性高原反应等适应证。
依达拉奉治疗ALS的综合临床开发项目已经跨越了十年，包括静脉注射和口服制剂的多项临床试验。国内从这一适应证上发力的破局者也已出现。
同为依达拉奉2.2类改良型新药的，来自北京天坛医院研发团队和南京百鑫愉合作转化的依达拉奉舌下片，在2022年9月获批用于治疗肌萎缩侧索硬化症（渐冻症），这是全球首款经舌下给药的产品。
TTYPO1片的ALS适应证也已获得美国FDA的孤儿药资格，批复同意该产品完成生物等效性（BE）研究可申报上市，澳宗生物此前预计2024年底前递交美国新药简略申请（ANDA）。
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三审| 李静芝
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