5月31日至6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥举行。期间，科伦博泰将在ASCO 2024年会上公布两项临床研究结果。
其中，科伦博泰将首次以口头报告的形式，展示芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT/MK2870）联合KL-A167（抗PD-L1单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期研究（OptiTROP-Lung01）结果。芦康沙妥珠单抗是由科伦博泰与默沙东联合开发的TROP2 ADC。
OptiTROP-Lung01研究首次证实芦康沙妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂用于治疗一线晚期驱动基因阴性NSCLC患者取得显著临床获益，意义重大。
数据所展现的临床获益令人鼓舞。从Q2W（每两周一次）的给药方案来看，芦康沙妥珠单抗联合KL-A167的客观缓解率（ORR）高达77.6%，特别是针对PD-L1+患者（PD-L1 TPS表达≥1%)获益更多，ORR突破了80%。疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）超过15个月。安全性上，整体安全可耐受。
与同类产品的临床数据相比，科伦博泰此番在ASCO上展示的竞争性疗效的研究数据无疑给晚期非小细胞肺癌患者带来了希望。那么，作为全球肿瘤巨头默沙东重押的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗到底带来了哪些惊喜？在全球的ADC战场上，它又是一股怎样的力量？
01
肺癌领域的新星靶点
在ADC领域，行业对TROP2靶点的冀望丝毫不亚于HER2靶点。如果说以DS-8201为代表的HER2 ADC扭转了行业走向，那么TROP2靶点的发现则彻底改变了ADC的发展前景。
原因是，TROP2在多种上皮来源的肿瘤中是显著高表达的，比如研发进展最快的乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌、结直肠癌等多癌种，这使得TROP2成为ADC的天然优质靶点。SG在三阴性乳腺癌（TNBC）领域的成功首次验证了TROP2的潜力，此后发展更是大步流星。
作为全球ADC领域里最火爆的靶点之一，TROP2吸引了全球大大小小的药企入局。但入局者们显然不满足于TROP2在三阴性乳腺癌的成绩，能否成功向乳腺癌、胃癌、肺癌这些大癌种进军，才是他们在更广阔的赛场角逐的关键。
特别在肺癌这个“必争”领域，都希望率先占有一席之地。一方面，肺癌是全球第一大癌种，根据世界卫生组织国际癌症研究机构数据，2022年肺癌新增248万例，占全球癌症新增病例总数的12.4%。另一方面，过去跨国药企在肿瘤时代的传奇叙事，无论是靶向药物奥希替尼在肺癌领域的显著成绩，还是免疫抑制剂K药问鼎药王宝座的核心支撑。
目前在肺癌的临床治疗上，靶向药物和免疫疗法仍是一线的首选方案。对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，一线方案首选靶向治疗。然而，大多数患者最终还是会发生耐药，导致疾病进展，这类患者后线可选的治疗手段有限。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫疗法改善了生存预后，已经成为晚期NSCLC的一线标准治疗。然而患者获益依旧有限，急需探索提高疗效的策略。
近年来，“TROP2 ADC药物+免疫疗法”成为了晚期NSCLC一线治疗的主要突破口之一：一方面，ADC药物和免疫治疗存在机制上的协同作用；另一方面，研究发现TROP2在肺癌领域存在广泛的高表达，而且这种表达与肿瘤组织学、PD-L1表达水平或是否存在驱动基因突变无关，因而被视为肺癌靶向治疗的潜力新靶点。
从进度布局来看，诸如Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗等TROP2靶向ADC药物走在了该赛道的前列，有望角逐下一阶段的筹码。
不过近日，阿斯利康和第一三共共同宣布，Dato-DXd用于已接受过全身治疗的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的TROPION-Lung01研究发布了总体生存期 (OS) 数据，结果未达到预期，这一结果给接下来的竞争格局带来了更多不确定性。
02
谁更胜一筹？
当然，所有药物要想获得临床认可，离不可有效性和安全性两个核心属性。那么在同一领域，科伦博泰的芦康沙妥珠单抗到底能不能“打”？
默沙东是第二个“相信者”。从2022年底起，远在大洋彼岸的制药巨头默沙东以接连三笔跟科伦博泰总额高逾百亿美元的交易向全球宣告了这一信心及重仓ADC的决心。这三笔交易里的核心产品就是芦康沙妥珠单抗。
2024年ASCO上，同行的一轮新数据公布下来，科伦博泰的芦康沙妥珠单抗似乎目前阶段没有辜负默沙东的期望，离BIC更近了一步。
根据ASCO会上内容，在OptiTROP-Lung01研究中，分两个队列：1A队列，未曾接受过治疗的晚期无驱动基因突变NSCLC患者入组并按非随机方式每3周接受一次5 mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗加每3周接受一次1200mg剂量的KL-A167治疗；1B队列，每2周接受一次5mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗加每2周接受一次900 mg剂量的KL-A167治疗，均直至疾病进展或发生不可耐受毒性。
截至2024年1月2日，1A队列和1B队列分别入组40名及63名患者。数据显示：
1A队列经过为期14.0个月的中位随访后，客观缓解率（ORR）为48.6%（18/37，2例待确认），疾病控制率（DCR）为94.6%，中位无进展生存期（PFS）为15.4个月，6个月PFS率为69.2%；
1B队列经过为期6.9个月的中位随访后，ORR为77.6%（45/58，5例待确认），DCR为100%，未达到中位PFS，6个月的中位PFS率为84.6%。其中PD-L1阳性患者受益更明显，PD-L1在[1,49]区间，ORR为81.3%；PD-L1≥50%，ORR为87%。
这些指标表现整体优于在一线治疗晚期NSCLC的戈沙妥珠单抗和Dato-DXd，尤其后两者的试验均是基于PD-L1阳性。
在EVOKE-02试验中，戈沙妥珠单抗联合K药治疗1L mNSCLC（PD-L1≥50%）的有效性数据为，ORR为67%，PFS为13.1个月。
而在TP-L02试验中，Dato-DXd的1b期数据显示，在一线联合治疗aNSCLC（PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌）的双药联合组（联合K药）ORR为52%，PFS为11.1个月；三药联合组（联合K药+化疗）ORR达到56%，PFS为7.4月。
根据业内权威机构解读，如果纯从数字上比较，默沙东在全球3期临床的重点方案1B队列无论是从ORR，还是PFS（根据1A组判断，有可能超过15个月）方面，均显著优于戈沙妥珠单抗和Dato-DXd。不过这些不是头对头的数据，有待更长期的临床数据证实。
安全性问题是ADC领域一直绕不开的话题，多项副作用被FDA贴上黑框警告。在安全性方面，芦康沙妥珠单抗联合疗法（1B队列）也展现了同靶点类产品中较优的水平。在≥3级治疗相关不良反应上基本保持与单药一致，除了常见的血毒性，包括最为常见的中性粒细胞计数下降（30.2%），白细胞计数下降（17.5%），贫血（15.9%），未观察到药物相关间质性肺病（ILD）和其他特殊的不良反应。其他TROP2 ADC，还出现了类似口腔炎、腹泻、恶心等副作用，总体来说安全可耐受。
03
建设合力造一个“王炸”
实际上，不管是对比戈沙妥珠单抗，还是Dato-DXd，芦康沙妥珠单抗从某种意义上都是后来者。既要面对国际上有竞争力的对手，又要面对国内紧跟身后的“蜂群”，芦康沙妥珠单抗的信心从哪来？
答案只有一个：信心源自于它诞生时差异化的分子设计，而背后是高度重视差异化的科伦博泰。
芦康沙妥珠单抗作为科伦博泰的“扛把子”产品，生来时便是“高配”：由optiDC平台研发，毒素采用新型TOPO1抑制剂，具有中等细胞毒性。采用碳酸盐连接子，可以在酸性肿瘤微环境中特异性释放毒素，同时发挥旁观者效应。连接子通过半胱氨酸偶联，DAR值高达7.4，在循环中稳定性良好。这些都成为后来的基石。
除了技术层面的差异化设计，科伦博泰也相当重视临床布局的差异化。与默沙东合作后，芦康沙妥珠单抗的国际化临床重点覆盖肺癌领域，利用K药在海外的商业化积累以及默沙东的品牌，迅速收割国际肺癌这块最大的市场。2024年5月20日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了SKB264（MK-2870）的第9项全球三期临床MK-2870-023，用于联合PD-1抗体Keytruda维持治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。
与此同时，默沙东也在积极覆盖更广阔的癌种和向前线拓展，围绕MK-2870（SKB264），2023年起默沙东密集启动的9项全球三期临床覆盖非小细胞肺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌等多个瘤种。作为默沙东临床“金字塔”战略的基石部分，芦康沙妥珠单抗在今年ASCO的突出表现，无疑将进一步成为该临床执行的加速器。
国内方面，在科伦博泰的全力推进下，芦康沙妥珠单抗即将迎来全面收获期——在TNBC领域，三线疗法已于2023年12月NDA获受理，并被纳入优先审评审批流程，有望今年获批；二线疗法的3期临床已于2023年8月达到主要终点；一线晚期TNBC的3期关键试验已经启动。在HR+/HER2-BC领域，科伦博泰也启动了2L+的注册性3期临床。
在NSCLC领域，2L EGFR突变NSCLC患者的3期研究正在进行中，有望今年提交上市申请。此外科伦博泰针对EGFR野生型NSCLC还开展了一项2期临床。
除了芦康沙妥珠单抗，科伦博泰的A166也已提交上市申请，等待上市批文。这意味着科伦博泰即将进入全面商业化的阶段。赢了Biotech阶段，科伦博泰还能在Biopharma阶段继续赢吗？我们拭目以待。
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