CNS又起风了？也许，风从没停过。
撰文| Kathy
编辑| 顿河
中枢神经科学领域（CNS）的并购浪潮还在持续。
5月13日，艾伯维与武田，两家MNC在同一天分别宣布在CNS领域达成超20亿美元的合作项目。
2023年发生在CNS领域的并购旋风还历历在目。在当年的全球生物医药TOP10并购案中，神经领域的收购占据三席，数量仅次于肿瘤，甚至超过了自免。BMS收购Karuna，艾伯维收购Cerevel和渤健收购Reata Pharmaceuticals，交易额度分别为140亿美元、87亿美元和73亿美元。其中BMS收购Karuna甚至是仅次于辉瑞并购Seagen之后的年度第二大并购案。
时间来到2024年，MNC与CNS的故事更有趣的地方在于，艾伯维再次对这一赛道的公司出手了，87亿美元并购案还未完成最终交易，仅过去半年的时间，艾伯维这次又瞄上了新的标的，与Gilgamesh达成一笔超20亿美元的合作。
短短半年，艾伯维已经朝着CNS砸进去超百亿美元。
然而，CNS一直被视作研发黑洞。如血脑屏障阻碍药物进入中枢神经系统；缺乏明确致病机理；临床试验设计难度大、缺乏可量化和评估的疾病标志物；毒副作用影响……这类药物的开发要面对层层阻碍，并且有数据显示，CNS药物研发成功率仅为6%，不足其他药物研发成功率的一半。
即使阻碍重重，CNS领域的投资热情依旧被重燃了。有统计显示，2023年全球生物医药并购事件中，神经系统相关适应证的并购事件占到13%，金额投入方面更是达到16%，与自免领域持平。BMS、艾伯维、武田们打的是什么“算盘”？
半年豪掷百亿美元，艾伯维在想什么？
半年，超100亿美元，艾伯维又出手了。
日前，艾伯维宣布和Gilgamesh达成一项超20亿美元的合作和许可选择协议，以开发下一代精神疾病疗法。根据协议，艾伯维和Gilgamesh将共同研究和开发下一代精神疾病疗法组合。行使选择权时，艾伯维将领导开发和商业化活动。Gilgamesh将从艾伯维获得6500万美元的预付款，并有资格获得高达19.5亿美元的期权费和里程碑付款，以及净销售额从中个位数到低双位数的分级特许权使用费。
这已经是艾伯维近半年的时间内，第二次在CNS赛道“落子”了。
去年12月，艾伯维曾以87亿美元收购Cerevel及其神经科学产品管线，以加强自身在神经科学领域的布局，交易金额位列2023年全球生物医药领域并购TOP5。
而这笔交易有意思的是，Cervel Therapeutics诞生于辉瑞。辉瑞曾暂停在CNS领域的研发，并与贝恩资本合作，推出专注于开发治疗中枢神经系统疾病的疗法公司 Cerevel Therapeutics。辉瑞向其提供一系列处于不同临床研究阶段的化合物和若干临床前研发阶段的化合物，所涉及的疾病治疗领域包括帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂症和成瘾性疾病。兜兜转转，如今落到了艾伯维的“口袋”。
Cerevel的管线由多项临床阶段和临床前候选药物组成，这些药物被开发用以治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等疾病。帕金森病和阿尔茨海默病是艾伯维神经科学布局的两个重要细分领域，Cerevel旗下神经科学优质资产将与艾伯维在神经科学领域的优势形成互补，进一步扩大艾伯维神经科学的影响力。
具体来看，目前Cervel Therapeutics 管线中推进速度最快的项目Tavapadon，适应证为帕金森病，机理为D1/D5选择性激动剂，作为单一疗法或辅助疗法正在推进 III 期临床试验，预计 2024 年上半年与下半年会分别公布临床数据；针对精神分裂症和阿尔茨海默病的M4选择性正向变构调节剂Emraclidine是一种潜在“best-in-class”的下一代抗精神病药物，正在进行II 期临床试验，计划 2024 年下半年公布数据。此外，Cervel Therapeutics管线中还有α2/3/5选择性GABAA受体正向变构调节剂Darigabat，针对局灶性癫痫适应证，II 期临床结果预计2024 年中公布。
过去鲜少并购的艾伯维自去年起接连完成了数笔巨额并购，在外界看来，药王修美乐的销售额下滑的影响下，艾伯维寻找新增长点的脚步越来越快了。
“豪赌”CNS的不仅仅是艾伯维，同样遭受专利悬崖威胁较为严重的BMS也豪掷千金。BMS在去年12月以每股53.35%的溢价收购Karuna，总交易额约140亿美元，获得后者旗下的精神分裂症药物KarXT。这是一款口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，由毒蕈碱激动剂Xanomeline和毒蕈碱拮抗剂Trospium组成，其中Trospium是已经批准上市的抑制剂（用于抑制膀胱过度活动）。这样的组合使得与精神疾病症状有关的中枢神经系统中的毒蕈碱受体优先被激活，而其他外周组织不被激活，从而减少药物的副作用，有望为精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍提供新的治疗手段。
KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请（NDA）已获得FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。此前有机构预测，KarXT潜在销售峰值高达60亿美元，这笔并购将有效补充BMS的CNS管线布局。
虽然CNS领域的新药开发难度巨大，但从另一面来看，也代表着药物研发的高壁垒与严重未满足的临床需求。因此，若能成功开发一款新药，能够带来更长的生命周期。换言之，CNS药物一旦研发成功，收益也是极高的。
从逃离“天坑”到拥抱蓝海
机制不明确、药物研发成功率低等等问题，让一众MNC在一次次折戟后对这一领域望而却步，尤其在2018年至2019年间，包括BMS、GSK、阿斯利康等大药厂纷纷选择削减CNS药物投资计划，辉瑞更是直接宣布退出这一领域。
虽然大厂纷纷逃离，但CNS的市场却随着全球人口结构变化和老龄化加剧而不断扩大。
弗若斯特沙利文的预测，全球神经科学药物市场规模将从2022年的1600亿美元增长到2028年的2200亿美元。一面是持续崛起的千亿蓝海，另一面肿瘤与自免领域已经到了几乎“卷无可卷”的地步，大厂们将“掘金”的目光重新转向原理依然不清晰、发病机制复杂的神经科学领域。
而拥有新技术并专注于这个赛道的biotech公司，成为了大厂们合作、并购的优选。曾经宣布退出CNS领域的辉瑞在2022年5月高调回归，以116亿美元收购的协议收购biohaven，也打响了近年来CNS巨额并购的第一枪。
故事的另一个主人公武田制药，也是在2023年停止了阿尔茨海默病候选药物DNL-919的临床开发之后，再度在AD赛道发力。
5月13日，武田制药与一家致力于神经退行性疾病精准医疗的瑞士生物制药初创公司AC Immune达成合作，合作内容就AC Immune所开发的一款阿尔茨海默病疫苗ACI-24.060展开。
据AC Immune发布的官方文件显示，双方签订协议后将促成一笔最高可达22亿美元的合约。根据协议条款，AC Immune将获得1亿美元的预付款，如果在此过程中实现所有的里程碑，AC Immune将有资格获得期权行使费以及额外的潜在开发、商业和销售里程碑付款，金额高达约21亿美元。商业化后，AC Immune也将有权获得全球净销售额的两位数分级特许权使用费。
神经科学领域的药物研发是如今武田专注的四大核心治疗领域之一，透过这唯一一家进入过全球药企top10的日本药企，可以看到如大冢、卫材、住友、田边三菱等日本前十大药企，都深耕于CNS赛道。
名声最大的当属卫材。AD是CNS最热门的治疗领域，卫材则凭借着近年来在阿尔茨海默病领域的突出表现声名鹊起。先是2021年，与渤健联合研发的阿尔茨海默病药物Aduhelm在FDA获得加速批准，虽然Aduhelm上市后命途多舛，但不能否认，这是时隔17年后再度有AD新药获批。
此后，卫材乘胜追击，去年1月，同样由渤健与卫材共同开发的Leqembi获得FDA的加速批准，并在2023年中获得全面批准。这是第一个明确表明减少淀粉样蛋白会给患者带来临床获益的药物，一度被视AD治疗新的里程碑。
而卫材在AD领域的成功也并非一日之功，在这一领域，卫材已经布局研发多年，AD的一线用药盐酸多奈哌齐原研公司同样是卫材。据悉，在Leqembi获批上市后，卫材的在研管线中还有三款AD治疗药物。
无独有偶，另一款AD新药，Rexulti（依匹哌唑）用于治疗由阿尔茨海默病引起的痴呆所导致的激越症状在2023年5月获FDA批准，这也是FDA首次批准用于此适应症的治疗选择。这款药物由另一家日本药企大冢制药和丹麦灵北制药联合开发。
CNS是大冢制药的传统优势领域。自1970年起，大冢制药便已经开始了在CNS赛道的布局，并且推出了用于治疗精神分裂的REXULTI / RXULTI、用于治疗假性延髓病的Nuedexta等重磅产品。公开披露信息显示，CNS目前依然是大冢制药管线的重点布局之一，针对癫痫、精神分裂症、注意力缺陷多动症等CNS领域常见疾病均有布局。
除了卫材与大冢，住友制药与田边三菱也是CNS领域发展史中不可或缺的力量。住友制药研发的治疗精神分裂症的重磅炸弹盐酸鲁拉西酮，是全球最畅销的精神科药物。田边三菱则是在2017年研发了ALS领域的第一个治疗药物依达拉奉。
虽然CNS药物的开发在过往的几十年困境重重，但“逃离”肿瘤、自免的内卷红海的MNC与凭着新技术崛起Biotech们，选择进入药物开发困境重重的CNS领域，正在为这一存在着巨大未被满足诊疗需求的药物市场持续注入新的动力。