安进的失利意味着全球此后针对PCSK9靶点的开发一定程度上将“脱离”它的控制，创新研发或将迎来新一轮爆发。
安进最近大概正在经历“水逆期”，前有收购Horizon遭遇FTC拦路，昨天又在与赛诺菲/再生元的专利案中败诉，这两起事件还都与“垄断”有关。
5月18日，随着美国最高法院的一锤定音，这场打了将近10年的官司终于落下帷幕，九名法官一致投票支持下级法院的裁决：安进的PCSK9胆固醇药物Repatha的两项专利无效。这就意味着全球此后针对PCSK9靶点的开发一定程度上将“脱离”安进的控制，更为广泛。
九年专利纠纷
彼时，安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent都向FDA申请了上市批准，尽管Repatha的审评进度快于Praluent，但由于赛诺菲斥资数千万美元为Praluent购入一张快速审评券，Praluent首先获批上市。
不过，作为率先解析PCSK9的晶体结构，证实PCSK9作用的安进怎会甘拜下风，在两款产品都未获批前就一纸诉状将赛诺菲/再生元告上了法庭，指控Praluent侵犯了Repatha的专利权。安进认为，Praluent虽结构不同，但表位与Repatha受165、741专利保护的表位重叠，侵犯了相应的专利。
2016年，安进的专利诉讼赢得了美国法院陪审团裁定，赛诺菲/再生元的Praluent被“踢出”了美国市场。值得注意的是，事态进一步发酵后，Praluent也因与安进的专利纠纷相继在德国、日本等地遭遇了“驱逐”。
在这个过程中，安进的Repatha赢得全球70%的市场份额，2021年销售额就达到了11.17亿美元。
不过，赛诺菲/再生元并未因此放弃，既然安进指控侵犯专利，那专利若是无效，又何谈侵犯呢？于是，两家公司继续上诉，向法院申请判定安进的专利无效，2019年，两家公司终于获得了法院的支持，安进对再生元提出的所有5项专利侵权都被判无效。
被称为医药界“律师事务所”的安进表示不服，再次上诉，2021年，美国联邦上诉法院驳回安进要求推翻裁决的请求后，案子被交到美国最高法院手中。
有意思的是，安进与赛诺菲/再生元的争端引发了MNC的“站队”。惯用专利丛林保护药品市场的艾伯维、BMS、默沙东等站到了安进一方，他们认为专利保护可能意味着短期内药物的成本更高，但这就是开发新疗法的代价。
辉瑞、礼来、益普生等则站到了赛诺菲/再生元一方认为，安进这样过于宽泛的专利构建对研究、开发和提供新疗法造成障碍。值得一提的是，辉瑞、礼来都曾因专利壁垒在药品推广上搁置，礼来也有PCSK9相关药物的开发。
安进“垄断”意图被阻
“安进试图垄断一整类PCSK9相关药物的开发，每一种抗体都可以结合PCSK9最佳点的特定区域，并阻止PCSK9与LDL受体结合。”判决此案的大法官表示，“这类抗体不仅包括安进通过其氨基酸序列描述的26种抗体，还包括‘大量’其他安进管线中所没有的抗体。”
事实上，构建专利丛林是大药企们争夺市场长期惯用的手段，安进对此甚是熟练。例如在安进的起家产品促红细胞生成素（EPO）领域，安进虽然未在Epogen的销售权利之争上打赢强生，但通过推出升级版的长效EPO Aranesp，安进独霸市场多年，还在专利保护过程中培养了强大的法律团队，并在2009年成功推迟了罗氏治疗贫血的药物Mircera上市。
不过，安进也有失意之时，因为与安进在PCSK9的常年诉讼，给赛诺菲/再生元敲响了警钟，他们害怕IL-4R抗体Dupixent也遭遇安进的打击，于是打算先发制人，在2017年3月，再生元申诉地方法院，要求法官理清其Dupixent并未侵犯安进专利，最终在2019年，美国专利局宣布安进在IL-4R的17项专利权利要求均无效，欧洲专利局随后也撤销了安进的专利要求，原因是安进在专利信息上披露不足。
最后，无论如何对于针对PCSK9靶点在降脂领域的开发其实都是好事情，安进的失利意味着全球此后针对PCSK9靶点的开发一定程度上将“脱离”它的控制，发挥更广阔的开发潜力，创新研发或将迎来新一轮爆发。
在中国，信达、恒瑞、君实、康方等都在此有所布局。去年6月，信达生物所开发的PCSK9抑制剂IBI-306上市申请已经获受理；今年4月，君实生物开发的PCSK9单抗JS002上市申请也获受理；恒瑞的SHR-1209、康方生物的Ebronucimab目前也处于临床III期阶段。而国内市场上目前仅有上述安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent获批上市，谁将是首款国产PCSK9抑制剂值得期待。
此外，值得关注的是，PCSK9专利之战也延伸到了国内。今年4月，阿里拉姆制药旗下申请号为“2013800639305”、发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利被提起无效宣告请求。该无效宣告请求人为李彩辉，是君实生物控股子公司君拓生物的知识产权负责人。而阿里拉姆制药曾在2013年与The Medicines达成合作，授权后者开发Inclisiran。2019年，The Medicines被诺华收购，诺华也因此获得了Inclisiran，该产品是全球首个降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的siRNA药物，作用机制也是通过抑制PCSK9的合成，降低胆固醇。去年，诺华已经在中国申报Inclisiran上市，并获受理。
参考资料：
《制药巨擘的成功密码》
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