由于学习Zymeworks，了解HER2便不由得顺带手地了解了一下Enhertu（文中Enhertu，T-DXd，DS-8201，均指第一三共与AZ合作的ADC），很感慨日本药企在国内政府持续采购药物而利润压缩的背景下，通过在实验室里憋大招，重回舞台即上演巅峰之作的惊艳表现。这可能是迄今为止我最酸最酸最酸日本药企的一次了。
一、Enhertu何方神圣
单纯从药物设计上说比较惊艳的是Enhertu的DAR达到了8，而且可降解的linker，在外周稳定而在内吞后溶酶体内裂解释放细胞毒药物，DAR8保证了充分的旁观者效应（内吞释放的细胞毒药物不但可以杀死内吞药物的肿瘤细胞，此后还可以释放到周边进一步杀伤周围的肿瘤细胞，如下图）
二、再出道即巅峰
我也忍不住借用其他公众号引用的外网图来开启数据的介绍，虽然这显得忽视了幸存者偏差而有点“业余”。
图中可见肺癌患者仅仅是HER2突变，经过化疗及K药治疗后依旧广泛转移。Enhertu治疗后的PET-CT对比效果仿佛是减肥药广告使用前使用后一般。虽然我深刻的知道单个病例存在很大的幸存者偏差，但我依旧想说，Enhertu的数据配得上这样的图片！
（先看HER2的本门手艺——乳腺癌）
首先末线治疗（患者中位治疗线数大于等于6）能取得61.4%的ORR已经十分优异，二线头对头battle既往标准治疗方案TDM1，风险比0.28，P值10的负22次方，惊艳到掉下巴！条曲线显现的出的绝对优势，让我形容，语言有点匮乏。从此彻底改变二线标准治疗方案，国内TDM1（赫赛莱）只能以半价销售来应对。
此外Destiny-Breast-04研究虽然未公布具体结果，但是已经披露为阳性结果，扩大二线治疗范畴，HER2低表达患者也收入囊中。
（再看副业胃癌）
胃癌的优秀还是用直观的图来表现吧，可怕的是 ......还有肺癌！
注意一下入组人群，HER2 mutation阳性而非HER2蛋白表达。
可见即使是HER2免疫组化0或1的患者也显示出早期疗效。
这可是既往曲妥珠，帕妥珠都涉及不到的领域啊！
三、aggressive strategy！
从第一三共的策略中不难看到在既往曲妥珠单抗的治疗领域，Enhertu要实现全面的替代，覆盖HER2高表达患者治疗从新辅助到3L的全程。→曲妥珠，帕妥珠替代
此外既往抗HER2药物不敢觊觎的HER2低表达患者，Enhertu也要涉及，可能还要捎带上带上合作伙伴AZ的I药，以及ICIs标杆K药一起攻城略地。→曲妥珠，帕妥珠“下沉”市场。
胃癌更不用说，要比既往赫赛汀覆盖的更广泛，还要拿下第一大癌NSCLC的部分市场，单挑不行就带上K药或I药（虽然HER2突变仅占NSCLC的3%左右，但是毕竟第一大癌，也有很可观的份额）→曲妥珠，帕妥珠领域更广泛覆盖
最后就是HER阳性的泛癌种，能给他收割的统统给他收割了→曲妥珠，帕妥珠领域拓展！
我对精确的计算当下的HER2市场没什么兴趣，但是这两张图大体可以预见未来，而Enhertu的市场只会更大，况且第一三共现有产品组合里还有Trop2 ADC和HER3 ADC对乳腺癌（三阴乳腺癌，HR+，HER2-）肺癌，尿路上皮癌都可以适应症相互渗透。
四、杂感于杂
1、中国fast-follow药
简单说一句最最想说的吧，药企拼到最后拼的还是研发实力而非销售能力。第一三共十年前面对日本政府的采购，与今天中国药企面对的情况相比好不到哪里去，但是十年后第一三共带着成果即将惊艳世界。十年后今天被我们寄予厚望的中国伪“创新”，真走捷径的药企，能给我们一个什么样的答案呢？
悲观者看清当下，乐观者赢得未来，我不得不说当下中国创新药的现状在我看来有点悲观，但未来我相信结果是乐观的。
2、双抗vs双抗ADCvsADC
以上是我对Zymeworks和Enhertu的一点对比，个人的感觉没什么科学依据，不追求对比的正确，更对于二者未来的孰胜孰负也不在意。
但是我希望未来两方有头对头的意愿，结果不重要，能揭示出如何更合理的研发linker和paylord以及DAR的量，以及什么癌种双抗更合理什么癌种ADC更有效，乃至于是不是双抗ADC才是终极答案。双抗ADC如设计linker，paylord以及DAR是我更期待的结果，也是患者能得到更好治疗的来源。
封面注解：
今天的封面是日本精工（seiko）旗下高端腕表品牌Grand Seiko宣传片的的截图。 seiko腕表从千元级边缘市场，跃升至与瑞士高端腕表品牌并列，与他们多年在研发中心潜心研发机芯技术，时标刻度以及精密零件的打磨技术密不可分。
债见！