2030年是《加速消除宫颈癌全球战略》和《健康中国2030》纲要的共同关键节点，对于复发或转移性宫颈癌，如何有效提高5年生存率，尤为重要。也是近年来频频上市ADC、双抗、PD-1、PD-L1等产品的疾病领域，且获批适应症也由复发或转移性领域逐步前移到晚期一线领域。
康方生物丨卡度尼利单抗丨PD-1/CTLA-4双抗
目前，宫颈癌领域研究进展最为迅速的国产创新药为康方生物的PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗。$康方生物(09926)$
2024年7月16日，康方生物官微宣布：自主研发的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究（AK104-303）在期中分析中达到总生存期（OS）主要研究终点。早在2023年11月23日，康方生物宣布，卡度尼利单抗联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗＋/- 贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究达到由独立中心影像评估（BICR） 基于 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS）的主要研究终点（P ＜ 0.0001）。由此，AK104-303研究实现了PFS和OS双终点的报阳。
作为中国首款上市的自主研发的免疫双抗，早在2022年6月，卡度尼利单抗依托单药治疗复发或转移性宫颈癌的适应症正式获批上市。适应症的批准基于卡度尼利单抗治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的2期临床研究AK104-201研究（宫颈癌队列）结果：
卡度尼利单抗单药治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌，无论患者PD-L1状态，卡度尼利单药2/3线治疗的ORR达到33.0%，完全缓解（CR）率达到12%；治疗PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高达43.8%。同时，治疗组无进展生存期也有显著提升，生存期也有显著延长。
宫颈癌领域，尤其是晚期或复发转移性宫颈癌，竞争处于白热化状态，且多款创新药，如PD-L1抗体、ADC等，皆有研究报阳或者获批上市，汇总如下。
石药集团丨恩朗苏拜单抗丨PD-1
2024年6月28日，NMPA官网最新公示，石药集团巨石生物制药的抗PD-1单抗恩朗苏拜单抗注射液获批上市，适用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的PD-L1表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者。
本次获批主要是基于一项关键II期临床试验：
在晚期/复发宫颈癌患者中，独立影像学（IRC）评估的ORR达到了29%，中位缓解持续时间（DoR）达到16.6个月。
鉴于目前免疫联合化疗一线治疗晚期宫颈癌陆续获得III期阳性结果，恩朗苏拜单抗加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗 PD-L1 阳性（ CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌患者的III期确证性临床试验正在开展。
誉衡生物丨赛帕利单抗丨PD-1
在晚期/复发宫颈癌领域，第一款获得适应症批准的抗PD-1单抗是誉衡生物的赛帕利单抗，用于治疗既往接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）的宫颈癌。而早在2021年8月，赛帕利单抗已被获批用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
在II期临床试验中，共纳入105例PD-L1表达阳性（CPS≥1）的一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移性宫颈癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），赛帕利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达到27.8%，其中，5例患者（5.6%）获得完全缓解（CR），20例患者（22.2%）获得部分缓解（PR）。此外，中位总生存期（OS）为16.8个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。
李氏大药厂丨卡佐利单抗丨PD-L1
除了抗PD-1单抗外，抗PD-L1单抗也有依托该适应症获批上市的。2023年12月21日，药监局官网显示，李氏大药厂旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体索卡佐利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请获批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。这是国内第6款、国产第4款获批上市的PD-L1单抗。国内第18款或批准的PD-1/PD-L1抗体。
索卡佐利单抗已于2021年2月获CDE突破性疗法认定，其治疗复发或转移性宫颈癌患者的I期+扩展临床研究结果显示，Socazolima安全性整体评价为良好，大部分药物相关的AE（不良事件）为1到2级，没有发生药物相关的4-5级AE。有效性评价ORR（ 客观缓解率）为15.4%，PFS（无进展生存期）为4.4个月，OS（总生存期）为14.7个月。
Seagen丨ADC
2024年年初，Genmab和Seagen联合公布其innovaTV 301全球性3期试验达到其总生存期（OS）的主要终点。根据新闻稿，Tivdak是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC。
tisotumab vedotin是一种新型ADC药物，包含靶向组织因子（tissue factor, TF）的单克隆抗体部分，以及微管破坏剂—甲基金盏花素E（MMAE），TF在多种实体瘤中异常表达，能促进肿瘤生长、新生血管生成和加快肿瘤转移，tisotumab vedotin在与肿瘤细胞表面TF结合并内化后，会释放MMAE诱导细胞毒性，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。
此次适应症的批准正是基于宫颈癌领域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好结果，该研究是一项开放标签、多中心、单臂试验，共计入组101例复发性或转移性宫颈癌患者，69%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，用药方案为tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究终点为基于RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要终点为研究者评估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。
ORR为24%（95%CI:15.9%，33.3%），中位缓解期为8.3个月（95% CI:4.2，未达到）。TRAE（1-2级）为65%，TRAE（≥3级）为28%，包括血红蛋白下降、疲劳、淋巴细胞减少、腹泻和皮疹等。
再鼎医药-B(09688)发布公告，公司于2022年9月27日向美国证券交易委员会呈交表格8-K，宣布公司全资附属公司再创医药(香港)有限公司与Seagen Inc订立合作和许可协议，公司与Seagen同意合作开发及商业化TIVDAK (tisotumab vedotin)。根据该协议，公司自Seagen获得于中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾地区开发及商业化TIVDAK的独家授权。
根据该协议的条款，公司将向Seagen支付3000万美元的预付款，另加于达到指定的开发及注册里程碑后最高合共7800万美元的开发及注册里程碑付款及于达到指定的销售里程碑后最高合共1.85亿美元的销售里程碑付款。Seagen亦将有权根据许可区域内许可产品的年度销售净额按中十位数至低二十位数的分级百分比率收取若干特许权使用费，但于特定情况下可作出调减。
齐鲁制药丨PD-1/CTLA-4组合抗体新药
2023年8月12日，CDE官网公示，齐鲁制药申报的1类新药艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液上市申请已获得受理。申请的适应症应该是宫颈癌二线。
QL1706是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，利用新型组合抗体技术平台MabPair，在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体，程序性死亡受体1（PD-1）IgG4抗体艾帕洛利单抗（Iparomlimab）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）IgG1抗体托沃瑞利单抗（Tuvonralimab）。理论上，QL1706可同时抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA-4抗体暴露时间较短。因此QL1706既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低了CTLA-4抗体产生的毒性。
Agenus丨PD-1/CTLA-4双免疫
2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1单抗Balstilimab（研发代码：AGEN2034）用于治疗复发性或转移性宫颈癌的上市申请，并获得加速审评资格。
本次申请是基于ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1单抗）单独或联合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4单抗）在复发转移宫颈癌两项独立的Ⅱ期试验（NCT03104699 和 NCT03495882）初步结果，Balstilimab单药用于宫颈癌的总响应率（ORR）为14%，联合zalifrelimab的ORR为22%。难能可贵的是，双免疫联合方案在ORR和DOR数据上优于Balstilimab单药，不良事件却没有明显增加。
正式基于该双免联合方案展示出的良好疗效的耐受性，2020年6月，贝达与美国公司Agenus达成合作，支付Agenus公司1500万美元首付款，同时贝达投资以2000万美元现金认购Agenus增发的股份，贝达药业取得在中国区域内单用或联用治疗除膀胱内给药外的所有肿瘤学和非肿瘤学适应症的独家开发并商业化Balstilimab和 Zalifrelimab的权利。
总 结
通过以上信息梳理，宫颈癌领域，创新药研发竞争激烈，无论是时代火热的双抗还是ADC，都有获益，且在极度内卷的抗PD-1/L1单抗赛道，也都有获批上市的产品，且还有待获批上市的双免疫和组合抗体新药。K药更是实现了晚期/复发宫颈癌，局部晚期宫颈癌适应症的陆续获批。期望随着众多创新产品的陆续获批上市，宫颈癌能够早日被攻克。
参考文献
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