今日上午，康方生物$康方生物(09926)$ 宣布：卡度尼利单抗一线治疗晚期宫颈癌III期研究（AK104-303）达到PFS和OS双主要终点。详情链接：再获全人群OS阳性结果！康方卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌III期研究达到PFS和OS双主要终点
到目前为止，关于晚期复发性或转移性宫颈癌的一线免疫治疗，全球范围内只有3个大三期研究有公布数据或公布结果；它们各有特点，我们简单分析一下。
Keynote-826 是全球第1个大三期研究。帕博利珠单抗联合含铂化疗加或不加贝伐珠单抗 对比 安慰剂联合含铂化疗加或不加贝伐珠单抗；试验设置了安慰剂盲法，试验过程中由研究者根据患者的病情决定用或不用贝伐珠单抗。
图1.Keynote-826的设计
2023年ASCO年会上公布了最终总生存结果，总生存结果的全文于2023年12月发表于《Journal of Clinical Oncology》。
在全人群中，Keynote-826确实取得了OS的显著获益。但在亚组分析中，PD-L1 阴性（CPS＜1）的人群获益并不显著；与标准治疗组相比，PD-L1阴性人群的死亡风险比值（HR）为0.87，95%置信区间（CI）跨1（0.50-1.52）；所以，FDA仅批准了帕博利珠单抗用于PD-L1阳性人群的一线适应症、而没有批准PD-L1阴性人群的适应性（注：帕博利珠单抗在国内暂未获得关于宫颈癌的任何人群、任何治疗线数的适应症）。
除此之外，Keynote-826 的亚组分析中还有两类人群的OS获益趋势不大：年龄≥65岁的患者 以及 诊断时伴有转移病灶的患者 ；前者的HR值为0.84（95%CI：0.48-1.46），后者的HR值为0.85（95%CI：0.60-1.21）。
以上这三类人群的死亡风险比值接近1，且95%置信区间均跨1，提示帕博利珠单抗在这三类人群的获益有限。
图2.Keynote-826的OS亚组分析结果
BEATcc 是全球第2个大三期研究。阿替利珠单抗联合含铂化疗加贝伐珠单抗 对比 含铂化疗加贝伐珠单抗；该试验没有设置安慰剂盲法，是开放标签的研究，参与试验的各方均清楚每位患者的治疗方案；该试验中的所有患者均必须使用贝伐珠单抗。
图3.BEATcc的试验设计
2023年ESMO年会上公布了结果，全文于2023年12月发表于《柳叶刀》。
BEATcc 也确实取得了全人群的OS获益。但该研究也存在一些遗憾的地方：
首先，该试验没有根据PD-L1的表达状态做亚组分析；由于单靶点抗体对宫颈癌的疗效与标志物的关联性较大，因此无法明确本试验的结果是否是真正意义上的的全人群获益，比如前面所讲的，Keynote-826也是全人群获益，但亚组分析之后发现PD-L1阴性人群不获益，所以FDA没有批准这部分人群的适应症。
其次，本试验中所有患者均必须使用贝伐珠单抗；那么对于临床实践中不适合使用贝伐珠单抗的患者，无法明确能否获益。
最后，在亚组分析中，也有两类人群的OS获益趋势不显著：晚期转移性患者和既往未接受过放化疗的患者，前者的死亡风险比值为0.85（95%CI：0.49-1.49），后者的死亡风险比值为0.86（95%CI：0.55-1.34）；HR值均接近1，且95%置信区间均跨1。（注：阿替利珠单抗在全球范围内暂未获得宫颈癌的任何适应症）
图4.BEATcc的OS亚组分析
AK104-303 是全球第3个大三期研究，也是全球第1个使用双靶点免疫抗体的大三期研究。卡度尼利单抗联合含铂化疗加或不加贝伐珠单抗 对比 安慰剂联合含铂化疗加或不加贝伐珠单抗；该试验与Keynote-826的试验设计相似，同样设置了安慰剂盲法，也同样由研究者根据患者的病情决定用或不用贝伐珠单抗。
图5.AK104-303的试验设计
该试验的具体数据结果暂未公布，根据康方生物的消息：AK104-303研究的详细数据将在即将举行的全球学术会议和期刊杂志上公布。
但是，根据康方生物发布的信息（链接：再获全人群OS阳性结果！康方卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌III期研究达到PFS和OS双主要终点）：
首先，与对照组相比，卡度尼利联合疗法显著延长了全人群患者的PFS和OS，均具有统计学显著改善，达到预设的优效性标准。
其次，在PD-L1 CPS＜1人群中，卡度尼利联合疗法同样取得了优异的PFS和OS数据，临床获益显著，再次显示卡度尼利联合疗法对于PD-1单抗联合化疗响应不佳的PD-L1低表达及阴性人群治疗的差异性优势。这证明了卡度尼利单抗是真正意义上的全人群获益！
第三，在亚组方面，针对≥65岁高龄患者以及针对远端转移患者等难治性人群，卡度尼利联合疗法OS的HR比相关PD-1联合疗法更有优势。
所以，尽管AK104-303的具体数据暂未公布，但从此次发布的消息来看，Keynote-826 和 BEATcc 两个试验存在的不足、遗憾之处，AK104-303都全面胜出。