$海正药业(SH600267)$法匹拉韦抗新冠病毒的作用机理已经明确配图版

SARS-CoV-2聚合酶比其他病毒RdRps2更能耐受模板和产物残基之间的不匹配，这进一步强调了校对核酸酶nsp14需要保持病毒基因组的完整性。

有趣的是，法匹拉韦可以分别以类似于U或C模板残基引导的ATP或GTP底物结合到RNA产物中(图1C)。相比之下，瑞德西韦只能与模板链中的U结合(图ID)。

这些证据表明，法匹拉韦是一种普适的嘌呤核苷酸模仿物。

不同于其他特定核苷酸类似物，如Remdesivir和Sofosbuvirs

尽管法匹拉韦可以有效地结合到RNA产物中来削弱RNA合成的保真度，但在体外没有明显抑制RNA的产生(图2)。相比之下，瑞德西韦有效地抑制SARS-CoV-2聚合酶的RNA延伸(图2A)。除了在模板中遇到重复的嘧啶残基外，法匹拉韦在RNA产物中的存在不会立即终止生长链的延伸。如果法匹拉韦连续多次掺入，RNA合成似乎容易停滞(图2C)，这与观察报告一致这个证据表明存在重复的法匹拉韦残基可能会扭曲模板产物RNA双工结构，以阻止其进一步扩展。然而，在细胞环境中，法匹拉韦的连续合并可能以极低的概率发生ATP/GTP底物的竞争。因此，法比拉韦更有可能在病毒复制过程中被分散地掺入，并诱导子代RNA副本发生突变。这一假设得到了最近报道的病毒抑制试验的支持，该试验显示，法匹拉韦能够逃脱SARS-CoV-2复制复合体的校对机制，并导致子代病毒基因组的突变。

结论就是:1.解释了体外细胞试验法匹拉韦效果不佳的原因。2.从机理和设计的实验解释了法匹拉韦逃过rdrp校对机制，诱导SARS-CoV-2突变原因。