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医学专业人士,半专业人士,请简单以普通人能理解的方式说明新冠疫苗ADE发生的关系,为何有说法说灭活和腺载体疫苗理论上有ADE风险,mRNA疫苗就ADE风险小很多。$沃森生物(SZ300142)$ $BioNTech(BNTX)$ $复星医药(SH600196)$

精彩讨论

格雷酵母2020-10-17 14:17

你可以理解成ADE发生的原因是因为疫苗的抗原跟病毒有差异导致身体产生的抗体不是中和抗体(nAb)或者中和抗体的量不多。可能的原因是灭活过程导致的抗原(蛋白质)结构改变或者是放的时间久了也会导致抗原结构的改变。mRNA疫苗利用mRNA编码在细胞里生成病毒抗原,现做现用,所以就没有ADE反应。

全部讨论

我尽量说得通俗一些吧,不过以下的说法目前还仅是基于之前的一些研究的推论,目前对于新冠病毒或者新冠疫苗是否在人体中存在ADE现象还没有确凿证据。ADE全称是抗体依赖性增强的病理反应,对新冠来说,倘若有ADE,则有可能很多人在初次感染了新冠病毒痊愈后或者免疫了新冠疫苗之后,再次感染这个病毒时,则可能有更大的几率发展为重症。
而之所以会发生这样的现象,可以理解为新冠病毒本身只感染呼吸道中ACE2受体阳性的某些细胞,而如果是ADE发生,则前一次感染/免疫产生的抗体在结合这个病毒之后,反而会把这个病毒拉到某些免疫细胞中,而这些免疫细胞原本是没有ACE2受体,原本不会被病毒感染。好家伙,现在抗体将病毒拉拢过来,抗体的一端结合病毒,另一端结合细胞表面的另外的受体,使得病毒的膜和这些细胞的膜足够靠近,发生膜融合,导致病毒进入这些原本不会被进入的细胞,导致免疫病理,增加了疾病的严重程度,提高了感染的重症率。
从上述的描述中我们可以看出,介导这个ADE的中间人就是抗体,所以这个抗体的数量和质量对于ADE的发生就变得很重要了。同时,我们也知道,这种可以结合病毒的抗体本身就是新冠疫苗所要诱导的免疫效果,就是评价疫苗好坏的指标。换句话说,不同的新冠疫苗可能会诱导出不同数量和质量的抗体,而这些不同的抗体可能介导的ADE现象的有无/强弱,就会产生差别。
ADE在新冠上有没有现在虽然没有结论,但从以往在SARS非典病毒或者中东呼吸综合征MERS病毒中的动物试验研究中,有的研究发现介导这类冠状病毒ADE的抗体可能是识别病毒N蛋白的抗体,因此,对于灭活疫苗来说,其使用的是全病毒作为抗原,因此是含有N蛋白的,也就会产生识别N蛋白的抗体,所以有风险,而其他技术路线使用的是S蛋白,风险就小一些;
也有另外的一些研究发现,除了N蛋白,识别S蛋白的抗体也会有ADE的介导作用,而且这类抗体主要可能识别非RBD区域,因此,对于以S蛋白作为抗原的疫苗设计,就比以RBD作为抗原的疫苗设计风险就大了些;
但是,最近一篇来自上海公卫中心黄竞荷教授的新冠预印本论文在细胞水平上检测了新冠康复中血清中抗体介导的ADE,其发现还是比较令人沮丧的,她发现识别RBD区域的抗体也会在细胞水平介导ADE,让新冠病毒感染原本没有ACE2受体的B淋巴细胞。好家伙,这如果能在动物实验甚至体内发现更近一步的证据,好比说所有的新冠疫苗都有潜在的风险。
不过好在黄教授也发现了另外两个相关的现象,也就是上述所的,不仅仅是抗体的质量(识别的位置),抗体的数量(也就是抗体水平)也和ADE有关系:在抗体水平较高的时候,抗体主要表现为清除病毒的中和作用,也就是积极的作用;当抗体水平较低时,则其介导的ADE现象更加明显,也就说,当新冠疫苗诱导的抗体水平很低的话,ADE风险也较高。另外一个现象是,抗体的类别,也就是抗体的亚型和ADE也有相关性。主要分析了IgG抗体的亚型,IgG抗体的亚型有好些个,不过主要和疫苗相关的有两个,IgG1和IgG2a。这两个抗体亚型和新冠疫苗的技术路线非常相关,黄教授的研究发现,这两个亚型抗体中,IgG1是主要参与介导ADE的抗体亚型,也就是说,新冠疫苗如果诱导偏向于IgG1的抗体亚型,那也是有风险的;
好了,啰嗦说完这么多,我们再回到题主所述的几个疫苗:
灭活疫苗ADE风险主要在于其能诱导抗N蛋白抗体,而前述有研究发现该类抗体介导ADE的风险较高;
腺病毒载体的话,目前有阿斯利康的黑猩猩腺病毒,强生的26型腺病毒和康希诺的5型腺病毒,相比之下,由于康希诺的疫苗诱导的抗体水平更低,所以这种低水平的抗体可能ADE风险也较高;
Moderna和BioNTech的mRNA疫苗ADE风险较低至少有两点,一个是他们诱导的抗体水平还挺高;二是他们虽然使用了S蛋白作为抗原,但其诱导的抗体亚型主要偏IgG2a,而非和ADE非常相关的IgG1;
此外,进一步分析倘若事实真的如黄教授所发表的,抗RBD的抗体也能很好介导ADE的话,那纠结抗原设计的意义就不大了;而如果ADE和抗体的水平高低非常相关的话,那些虽然有些疫苗能诱导较高的抗体水平,但体内的抗体不会一直处于高位不变,总会慢慢下来的,所以那还是有风险。这样,就只剩下抗体的类别可以去比较不同疫苗了。
目前能诱导IgG2a偏向的新冠疫苗主要有mRNA类疫苗、DNA类疫苗、病毒载体类疫苗(包括腺病毒)和部分非铝佐剂/非单独铝佐剂的重组蛋白疫苗;而对于灭活疫苗(科兴/国药等)和铝佐剂重组蛋白疫苗(智飞)来说,其主要诱导偏IgG1类抗体,那风险还是较大的。
总结下来,新冠病毒/新冠疫苗ADE现象目前并没有做实,也还没有动物体内或人体内的确凿证据,而依据以往或最近的研究,也只能提取出一些ADE可能的相关因素,而依据不同的相关因素可能会得到不完全相同的结论。不过总体来说,mRNA疫苗如果足够安全的话,的确是较为优选的一种策略;其次就是一些新型佐剂联合的重组蛋白疫苗,比如Novavax、四川三叶草生物等研发的新冠疫苗,我都比较看好;腺病毒载体疫苗实际上诱导的也是IgG1类偏向的抗体,不过目前安全性和抗体水平上还需要努努力,再进一步等等看

2020-10-17 15:42

我是这样理解的:如下例,其他情况类推。
话说为防止采花大盗(病毒)来犯,女儿国甲特意训练了一个士兵小分队(中和抗体)在城外巡逻,检查到长丁丁(刺突蛋白)的人就地解决,同归于尽(中和作用)。这是mRNA疫苗的机理。
女儿国乙也训练了士兵小分队(中和抗体),而且还全国动员了民团(非中和抗体)。民团接到了命令,说看到拿九尺钉耙(灭活或腺病毒载体疫苗的其他靶点)的一定死死拽着。民团的人识货啊,这九尺钉耙将来种地可是把好家把什儿,特别积极,仗着人多,在城外先发现了大盗,二话不说,抓着钉耙不放,高高兴兴回城(细胞)。守城的士兵看是自己人,就放他们进去了。大盗趁机进了城,就为非作歹,民团拽着九尺钉耙也不管用,结果就失控了。这就是抗体增强效应ADE。

2020-10-17 14:17

你可以理解成ADE发生的原因是因为疫苗的抗原跟病毒有差异导致身体产生的抗体不是中和抗体(nAb)或者中和抗体的量不多。可能的原因是灭活过程导致的抗原(蛋白质)结构改变或者是放的时间久了也会导致抗原结构的改变。mRNA疫苗利用mRNA编码在细胞里生成病毒抗原,现做现用,所以就没有ADE反应。

2020-10-17 13:33

在疫苗的研发中,人们最担心的就是ADE(抗体依赖增强)现象的发生。如果出现ADE,意味着一部分人在接种了疫苗之后,其自身的免疫反应会导致疾病的加重。
mRNA疫苗采用多个技术路线的新冠病毒疫苗,完成了灵长类动物攻毒试验,目前应该均未观察到ADE现象。

2020-10-17 13:09

ADE发生机制 所谓的ADE效应是指某些病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后,结合了病毒的抗体可通过其抗体Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞。一般认为,在使用疫苗或抗体治疗病毒感染时,如果产生的抗体效价不高或者非中和抗体时,就会产生ADE效应。这时,抗体不但不抑制病毒反而会介导病毒侵入细胞ADE发生机制 所谓的ADE效应是指某些病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后,结合了病毒的抗体可通过其抗体Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞。一般认为,在使用疫苗或抗体治疗病毒感染时,如果产生的抗体效价不高或者非中和抗体时,就会产生ADE效应。这时,抗体不但不抑制病毒反而会介导病毒侵入细胞,加重感染。
那么剩下的就是需要研究的是灭活疫苗,mrna疫苗等,这些疫苗中哪些产生的抗体是高质量的哈

2021-05-27 10:08

关于ADE的专业文章!

2021-05-27 09:08

再次转发,这篇有关ADE的回答。前阵有些人为了吹捧国产灭活疫苗偏偏吧灭活说成更不容易产生ADE,这二天风向变了,为了吹捧熬婶,又偏说全S蛋白比RBD更容易产生ADE。这是科学和生命,这种也可以不分青红皂白乱说。

2021-05-04 16:16

最近又有人再造谣说mRNA疫苗更加容易造成ADE,找出这篇我悬赏帖回答和大家分享。

2020-10-17 19:31

病毒一般由一个核酸长链和蛋白质外壳构成,一方面它在活细胞内寄生并以复制方式增殖,另一方面它有致病性,如新冠病毒攻击肺泡细胞,使其不能满足人的供氧需求。
接种疫苗后可以产生特异性免疫,这主要是通过使人体产生针对相应病毒的特异性抗体,一方面这些抗体封闭病毒蛋白质外壳上负责与细胞结合的位点从而阻断其进入细胞,另一方面有些抗体(中和抗体)可以与病毒的活性区域结合使其失去致病性。
一般认为,接种疫苗后,如果产生的抗体效价不高或者非中和抗体占比过多时,就可能产生ADE效应。所谓的ADE效应是指某些病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后,反而会帮助病毒进入细胞,因此加重症状。
S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”,因此从理论上讲由S蛋白产生的抗体更容易起到阻止病毒进入细胞和中和病毒的作用。
灭活疫苗的原理是在体外培养新冠病毒,然后将其灭活,使之没有毒性,但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体,使免疫细胞记住病毒的模样。但这些抗体有很多识别的可能不是S蛋白这些关键部位。
腺病毒载体疫苗,是用经过改造后无害的腺病毒作为载体,装入新冠病毒的S蛋白基因,制成腺病毒载体疫苗,刺激人体产生抗体。但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒,体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体,从而可能攻击载体、降低疫苗效果。
mRNA疫苗将编码S蛋白的mRNA直接注入人体,利用人体细胞在人体内合成S蛋白(艾博的mRNA疫苗使用的是S蛋白的受体结合区RBD区),刺激人体产生抗体,更接近天然构象,产生有效抗体的可能性也更大,而且通过Th1途径产生更特异和持久的细胞免疫。
疫苗产生ADE现象比较罕见,而且国内灭活疫苗和腺病毒疫苗通过动物攻毒试验已证明有效性,再通过大规模三期临床,整体是安全的。

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