2016 AACR会议随笔一 —— 当CART遇见合成生物学

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美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research,简称AACR)成立于1907年,是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。2016年AACR会议于4月16-20日在美国路易安娜州新奥尔良市举办。4月16日全天的Educational Sessions相当于会议预热,由癌症研究领域的知名学者做基础研究类或前沿信息的综述型讲座。讲座按照各类专题进行划分,免疫治疗是本届会议讲座的重要内容之一。
CAR-T细胞免疫治疗的专题讲座“Synthetic Biology in T Cell and CAR Engineering”请来了四位知名学者,分别是来自UCSF的Dr. Wendell Lim, MSKCC 的Michel Sadelain, UCLA的Dr. Yvonne Chen和MIT 的Dr. Michael Birnbaum。他们从合成生物学的角度,介绍了一些增强CAR-T识别肿瘤特异性和克服抗原逃逸(Antigen escape)的思路。
Dr. Wendell Lim用瞎子摸象来比喻识别单一靶点的CAR-T,他认为依靠单一靶点准确识别肿瘤的能力非常有限,容易导致CAR-T细胞滥杀无辜。因此,他提出让T细胞识别靶向肿瘤细胞的多个特异抗原,以便精准区分肿瘤与正常组织。Dr. Lim的实验室研发的SynNotch技术平台,可以用T细胞杀死同时表达两个肿瘤抗原(A和B)的靶向细胞,而不会识别和杀伤只表达其中一种(A或B)抗原的非靶向细胞(如正常组织细胞),从而增强CAR-T的特异性。

Dr. Michel Sadelain在会上提出了Armed CART 和 Combinatorial targeting CART 的概念。

Armed CAR-T可以自行分泌促进CAR-T活性的细胞因子(如IL-2)或Ligand of Costimulatory receptor (如4-1BB的配体),从而增强CAR-T的杀伤力和在体内的存续时间。目前,Juno和MSKCC合作开展临床实验的JCAR020正是一个靶向MUC16的Armed CAR-T,该项目目前还处于招募病人的阶段。
Combinatotial targeting CAR-T(组合抗原识别信号平衡策略的CAR-T)阐述了两种提高CAR-T特异性的方法:
一种名为CAR+iCAR,其中CAR在识别肿瘤抗原A后,激活T细胞杀死靶细胞,而iCAR识别在正常组织中表达而在肿瘤细胞表面不表达的抗原B,启动T细胞抑制作用,甚至自杀程序,从而保护正常组织不被CAR-T伤害。
另一种名为CAR+CCR,CAR和CCR各识别一类肿瘤抗原,两者单独识别各自的肿瘤抗原并不足以激活T细胞,只有CAR和CCR同时识别到表达在同一肿瘤细胞的抗原后才能产生足够强大的信号激活T细胞杀死肿瘤细胞。

Dr. Yvonne Chen 介绍了一种克服肿瘤细胞抗原逃逸的方法: 将识别抗原A的scFv 和识别抗原B的scFv 通过peptide linker 链接,并表达在同一个CAR结构上,无论肿瘤细胞表达抗原A或者B,都会激活T细胞杀死肿瘤细胞,即便肿瘤细胞发生抗原A的逃逸,CAR-T仍然可以通过识别抗原B来消除肿瘤细胞,反之亦然。
Dr. Michael Birnbaum阐述了Universal CART(通用型CART)的概念。Universal CAR 胞内结构与普通CAR相同,但其胞外表达的不是特异识别肿瘤抗原的scFv,而是Avidin或者Anti-FITC scFv。任何一个识别肿瘤抗原的抗体都可以通过Biotinylation或者FITC labeling与Universal CAR 的T细胞结合,从而获得识别和杀伤肿瘤细胞的能力。这一特点进一步扩大了其使用的灵活性,比如可以通过调节抗体剂量来调节CAR-T的杀伤力,扩展off-the-shelf CAR-T 的使用范围等。

随着CAR-T技术的发展,科学家们在努力解决CAR-T治疗领域中的两大难题——靶向脱靶毒性造成的副作用,以及由于肿瘤抗原逃逸所引发的高复发率。相信经过科学家们的不断努力和科学技术的日益成熟,CAR-T中的各类难题会被逐一攻克,从而为癌症治疗带来更多希望。

$诺华(NVS)$ $ Juno Therapeutics (JUNO)$ $Kite Pharma(KITE)$

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