美国时间2022-07-18，Acadia(Nasdaq:ACAD)宣布，其已向FDA提交了Trofinetide治疗≥2岁Rett综合症的NDA申请。
此次NDA的提交是基于Trofinetide治疗Rett综合症(RS)的关键Ⅲ期试验Lavender™的积极结果。Lavender™是一项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估Trofinetide对RS女性患者(5-20岁)的安全性和疗效。
结果显示，与安慰剂相比，Trofinetide组患者在RS行为问卷(RSBQ)和临床整体印象改善(CGI-I)量表中的评分均具有统计学意义的改善。其中，RSBQ和CGI-I为此次试验的联合主要终点，分别用于评估受试者的RS核心症状和RS恶化/改善情况，由护理人员(RSBQ)和医生(CGI-I)进行评估。
同时，Trofinetide在Lavender™试验中还达到了关键次要终点，即婴幼儿沟通和象征性行为发展量表社会综合得分(CSBS-DP-IT-Social)，主要用于评估6–24个月婴幼儿的社交、语言和象征性行为发展，可用于自闭症和其它发育迟缓症状的早期筛查，由护理人员进行评估。
然而，需要注意的是，Trofinetide组的不良事件发生率较安慰剂组高，主要为腹泻和呕吐。
表1. Triofinetide和安慰剂在主要终点、主要次要终点及不良事件方面的对比
备注：RSBQ共包含45个评价项目，被评为“0”(不真实)、“1”(有点/有时真实)或“2”(非常真实)，分数越高则表示症状发生的频率和严重程度越高；CGI-I使用7分制，1=极大改善，2=大幅改善，3=最低限度改善，4=没有变化，5=最低限度恶化, 6=非常糟糕，7=极度糟糕；CSBS-DP-IT-Social共有24个评价项目，通过3个级别来评价，“0”指“从不”、“1”指“有时”、“2”指“经常”分数越则表示婴幼儿在情绪、凝视、交流、手势、发声、词汇、理解和物体使用等方面的发展水平较为迟缓。
关于Trofinetide
Trofinetide是类胰岛素生长因子I (IGF-1)氨基末端三肽合成类似物，旨在通过减少神经炎症和支持突触功能来治疗RS的核心症状。目前，Trofinetide已获得FDA授予的快速通道指定、孤儿药称号和罕见儿科疾病(RPD)称号。
图1. Trofinetide分子结构(来源：Wikipedia)
IGF-1也被称作“促生长因子”，是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质。中枢神经系统中的IGF-1 由两种主要类型的脑细胞——神经元和神经胶质细胞产生，对正常发育、合成代谢及对损伤和疾病的反应方面具有重要意义。
Trofinetide已被证明可抑制炎性细胞因子的产生，及小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，并增加可与IGF-1受体结合的IGF-1数量。因此，Trofinetide 被认为可刺激突触成熟以克服突触和神经元不成熟(RS病理生理学特征)的问题。
2018年，Acadia与Neuren(ASX：NEU)签订了独家许可协议，后者获得Trofinetide在北美地区用于治疗RS和其他适应症的开发和商业化权利。
关于Acadia
Acadia是一家生物制药公司，于1993年在美国成立，总部位于加利福尼亚。公司专注于开发和商业化中枢神经系统(CNS)疾病领域的创新药物，工作重点聚焦于与痴呆相关的精神病、精神分裂症和RS阴性症状，并积极探索疼痛管理的新疗法。
公司有一款上市药物Pimavanserin(商品名为Nuplazid®)，是一种非典型抗精神病药。与其它抗精神病药物不同，Pimavanserin为高选择性5羟色胺受体2A亚型(5HT2A受体)反向激动剂，由于无多巴胺受体活性，因此不会产生不自主运动副作用(帕金森患者的主要症状是不自主肢体运动)。
2016-04-29，Pimavanserin获FDA批准，用于治疗与帕金森精神病相关的幻觉和妄想，新剂量于2018-06-29获批上市。目前，Pimavanserin还处于治疗阿尔茨海默病精神病、精神分裂症、躁动和重度抑郁症的临床研究阶段。
图2. Pimavanserin分子结构(来源：Wikipedia)
2020-08，Acadia通过旗下一家全资子公司与CerSci合并，且获得了后者的主要候选产品ACP-044。ACP-044是一种外周限制性first-in-class口服非阿片类镇痛药，旨在通过加速过氧亚硝酸盐(一种在组织损伤后升高的硝基氧化剂)分解来中断多个疼痛通路和神经元对疼痛的敏感性。CerSci产品组合包含一系列临床前阶段分子，其中一款脑渗透化合物有潜力改善神经退行性疾病症状。
目前，Acadia主要有6个在研项目，涉及4款候选药物：Primavanserin处于治疗帕金森病、阿尔茨海默症和精神分裂症阴性症状的Ⅲ期临床阶段；Trofinetide处于治疗RS的Ⅲ期临床阶段(已提交NDA申请)；ACP-044处于治疗术后疼痛和骨关节炎疼痛的Ⅱ期临床阶段；ACP-319用于治疗精神分裂症和与阿尔兹海默症相关的认知障碍，处于Ⅰ期临床阶段。此外，Acadia还和Stoke Therapeutics开展了项目合作。
图3. Acadia Pipeline(来源：Acadia官网)
2017-2021年，Acadia的收入呈快速增长，由2017年的$124.90Mn增长至2021年的$484.15Mn，CAGR高达95%。其中，2017-2021年Acadia的收入均全部来自Nuplazid®的销售。研发费用由2017年的$149.19Mn增长至2020年的$319.13Mn后，又于2021年有所下跌，为$239.42Mn。由于研发费用和三费的金额较大，目前，公司尚未实现盈利，但2021年净亏损较往年有所改善，为$167.87Mn。
图4. 2017-2021年Acadia财务情况($Mn，来源：Acadia年报)