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2月15日晚间，诺诚健华（09969.HK；688428.SH）一纸公告同样引发市场热议。不同的是，公司披露了此前与渤健达成的就旗下BTK抑制剂奥布替尼的海外合作被终止。今日开市后诺诚健华港股一度下跌超过30%，科创板股票最大跌幅接近20%。
诺诚健华在公告中称，渤健“为便利而终止（Terminate for Convenience）”了双方在2021年7月达成的合作。彼时，诺诚健华将自主研发的BTK抑制剂奥布替尼，在多发性硬化（MS）领域全球独家权利，以及除中国以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授权给渤健，获得了1.25亿美元首付款，以及至多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。（详见财新网《解药｜再迎一款出海，国产BTK抑制剂全球竞争胜算几何？》）
这笔交易中的首付款，让当时仅有在中国内地获批上市奥布替尼这1款产品的诺诚健华净利润，由2020年亏损3.91亿元大幅减亏至2021年亏损6454.60万元。公司港股股价在2021年7月中旬超过30港元/股，达到上市后最高点。
对于终止合作的原因，渤健方面也没有披露具体细节。外界则猜测，或许由于奥布替尼在全球多发性硬化症II期临床研究中，曾出现有限数目的药物导致肝损伤的病例。这也被认为给诺诚健华收回这款药物海外权利后能否继续开展相关Ⅲ期临床研究带来不确定性。
奥布替尼MS二期临床揭盲前的“分手”
披露与渤健合作终止后，包括董事长兼首席执行官崔霁松、首席医学官张向阳多位诺诚健华高层在2月15日晚间及今日（2月16日）早间开盘前，连续参与了两场由券商组织的交流说明会，并向外界传递了一些积极信号。无奈，今日港股开盘前诺诚健华股票跌幅已经接近15%，开盘最多下跌超过30%最终收报8.85港元/股，下跌27.34%；科创板上公司股价走势类似，开盘后最高下跌19.42%后小幅震荡，最终收报12.44元/股，下跌18.37%。
合作双方中，渤健与诺诚健华均未披露终止合作的具体原因。但外界注意到，去年12月底，诺诚健华曾披露美国食品药品监督管理局（FDA）对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的II期临床研究实施部分临床搁置。
FDA的上述行动，是基于在奥布替尼多发性硬化症（MS）II期临床研究及其他非多发性硬化症（MS）自身免疫性疾病的研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。诺诚健华称，所有病例在停用奥布替尼后监测肝损伤的实验室数值升高均可逆转，完成超过70天研究的受试者将继续参与研究。但相关临床试验将不会开展新的患者招募。
对于药物肝损伤，FDA在其药物诱发的肝损伤上市前的临床评估指南中有详细界定。一般情况下，在药物开发过程中经常能够看到血清转氨酶轻微升高，通常没有任何症状，但这种状况亦可能是会引起严重肝损伤的药物导致。因此FDA需要去进一步区分导致血清转氨酶升高的药物是否为潜在的会导致不可逆肝损伤（以损伤肝细胞为主）的药物。如果一款药物在II期临床研究阶段出现轻度肝毒性（转氨酶AT升高），则需要在Ⅲ期加强筛选以确定其是否会导致严重肝损伤。
本次渤健宣布终止与诺诚健华就奥布替尼海外权利的合作，是否因为已经提前关注到这款药物在上述II期临床研究中数据不佳？
诺诚健华方面回应财新，奥布替尼多发性硬化症（MS）II期临床研究目前基本已完成入组，其中超过80%的患者可以进行分析研究。截至目前，相关数据仍未揭盲不能公开。按照诺诚建华最新的披露，奥布替尼治疗多发性硬化症（MS）的II期临床研究仍在进行中，公司预计在今年第二季度公布中期分析结果。
在渤健终止合作后，按照诺诚健华的说法公司“重获奥布替尼全球权利”。在中国内地BTK抑制剂市场格局逐渐趋于稳定且持续有后来者入局的大背景下，诺诚健华要寻求奥布替尼新的业绩增长点，必然会再次考虑海外市场。
诺诚健华称，会继续“加速推进奥布替尼作为潜在同类最佳BTK抑制剂在多发性硬化症（MS）和其他自身免疫性疾病中的全球临床开发。”
目前，另一款由中国创新药企业百济神州（688235.SH；06160.HK；NASDAQ：BGNE.）研发的BTK抑制剂泽布替尼，正由其自建的团队在海外市场运营销售，且市场表显颇为亮眼，2022年上半年，泽布替尼美国市场实现销售收入1.56亿美元，同比增长500.5%。2022年第三季度，这款药物在美国实现销售额1.08亿美元，同比增长221%。
相比于百济神州，诺诚健华在外界看来尚不具备在海外市场打造自主销售团队的能力，选择合作伙伴共同开拓奥布替尼海外市场，仍将会是公司下一步工作的方向。
而短期来看，诺诚健华在多发性硬化症（MS）领域继续开发奥布替尼并不存在资金短板。去年9月，诺诚健华完成科创板上市，募集资金约29.3亿元。截至2022年三季度末公司净现金余额77亿元。与此同时，此前渤健支付给诺诚健华的1.25亿美元首付款为不可退还和不予抵扣费用，此前奥布替尼相关海外临床费用也均由渤健方面负责。
重新“出海”，奥布替尼最缺的或许将是时间。
赛诺菲、默克冲刺MS治疗领域
目前，全球范围内共有6款BTK抑制剂获批上市。包括强生/艾伯维的伊布替尼，阿斯利康的阿卡替尼，小野制药/吉利德的替拉鲁替尼，百济神州的泽布替尼，诺诚健华的奥布替尼和礼来今年1月获得FDA加速批准上市的非共价BTK抑制剂Jaypirca（pirtobrutinib）。上述药物适应证目前主要聚集在血液瘤领域。
而将BTK抑制剂应用在在自身免疫性疾病领域，需要相关候选药物具有高选择性和血脑屏障高穿透性。目前，多发性硬化症（MS）适应证上主要聚集了赛诺菲、默克（Merck KGaA）、罗氏、诺诚健华和渤健五家企业。尚未有任何一家公司的相关药品最终获批上市。诺诚健华的主要竞争对手则是赛诺菲、默克、罗氏，这三家公司在研项目已经进展到Ⅲ期临床阶段。
赛诺菲进度最快，公司在2020年披露，其代号为SAR-442168的BTK抑制剂（tolebrutinib）在复发性多发性硬化症（MS）II期试验中达到主要终点，磁共振成像（MRI）显示，该药显著降低了与MS相关的疾病活动性，新的钆(Gd)增强T1和新的或扩大的T2高信号病变的数量相对减少≥85%。
但与诺诚健华类似，赛诺菲的 (SAR-442168)治疗多发性硬化症（MS）的Ⅲ期临床在去年6月底也被FDA暂停在美国的新患者入组，理由同为在临床研究开展中发现了少数药物引起的肝损伤病例。赛诺菲同样表示，所有病例中用于监测肝损伤的实验室数值升高后在停药后是可逆的。同年8月，赛诺菲更新tolebrutinib临床研究计划，表示在全球范围内停止其他项目新患者入组，但针对多发性硬化症（MS）的两项Ⅲ期临床已经入组完成，并计划在2024年向FDA提交报告。
默克在2022年10月披露，其在研的BTK抑制剂evobrutinib在II期临床试验中的长期疗效结果显示，在复发性多发性硬化症患者中，使用evobrutinib治疗超过三年半，年复发率仍然很低，扩展的残疾状态量表（EDSS）评分也很稳定。此外，在II期临床试验的开放标签扩展期（OLE），T1钆增强（Gd+）病变的数量和T2病变体积仍然很低。该药在MS适应证的两项关键性Ⅲ期临床研究在2019年启动。
罗氏可逆性、非共价BTK抑制剂fenebrutinib在2020年启动了两项Ⅲ期临床试验，在复发型MS和原发进展型MS患者中评估fenebrutinib的效果。其主要终点是12周的综合确认残疾进展（cCDP-12），在复发型MS试验中还增加了一个年复发率的共同主要终点。
与此同时，在多发性硬化症（MS）领域，渤健自主研发的BTK抑制剂BIIB091在2020年1月完成临床I期研究后便没有更多信息，另一款代号为BIIB107的抗VLA4单抗药物则要计划在今年11月完成临床I期研究。
虽然没有明确提及放弃奥布替尼的原因，但渤健去年11月新上任的总裁兼首席执行官Christopher A. Viehbacher在公司2022年年报中表达，公司正在聚焦Leqembi和zuranolone这两款阿尔茨海默病、抑郁症药物开发，这被认为是公司近期两个重要机会。而终止与诺诚健华的合作，或许也表明在新的管理层到位后，渤健正在在调整其研发管线布局。
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诺诚健华方面告诉财新，公司后续不排除一边进行奥布替尼多在发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病领域的开发，一边寻找合作伙伴的可能。