前篇：液体活检杂谈之“前世”
绝地重生，成为主角再登台
导语
微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）指肿瘤患者接受治疗后，传统影像学（包括PET/CT、MRI等）或实验室方法不能发现残留病灶，但体内仍然存在肿瘤细胞的状态，该概念最初来自于血液肿瘤，后被沿用到实体瘤中，（本文中的MRD是指实体瘤）。MRD是引起肿瘤复发的重要因素，代表肿瘤可能持续存在和发生临床进展。实体肿瘤中的MRD也称Molecular Residual Disease，即分子残留病灶，可以通过ctDNA液体活检来进行检测。
正文
前文讲到，随着奥希替尼进一线，血检的市场需求急转直下。
弱者才抱怨环境，强者永不放弃。对于NGS厂家来说，伤害可能还小一点，有panel护体，奥希替尼靠不住，还有其它各种替尼都需要测一测，拼拼捡捡总还是能喝汤的（替艾德伴随诊断第一证难过一会儿）。
ctDNA液体活检技术本身也在进化，测序深度来到了十万层，灵敏度可达万分之一，另外基于数据的不断积累，算法的升级，对检测结果的解读从“位点”上升到了整体的“图谱”分析，从药物疗效评估上溯到肿瘤克隆进化机制探寻。这样的性能用于药物伴随诊断，看起来是有点超过了。这柄利刃是否还有别的施展之地？
一、黎明前诞生：MRD
首先引起震动的，是英国TRACERx研究发布的第一个结果。TRACERx是由英国癌症研究中心领导进行的前瞻性NSCLC多中心研究，是第一个关于肺癌如何演变的长期研究，耗资1400万英镑，涉及800多名临床试验患者和一个由250名研究人员组成的联盟。Nature文章展示了第一批中24例患者的术后ctDNA动态监测结果，该研究使用Natera公司（就是那个先前做NIPT的公司）的Signatera技术，对肿瘤组织进行全外显子组（WES）检测后挑选位点，对每一位患者个性化定制监测panel。分析结果显示，术后ctDNA监测发现肿瘤复发的时间要早于CT，提前的时间是10天到346天不等，中位数是70天。这犹如暗夜旷野中的一道闪电，恍惚照见了黎明后新世界的模样。MRD，一个响亮的名字出现了。
国内诸位先驱者迅速跟上。世和发起100+例中国肺癌患者术后监测研究。燃石发起了COMPASS血液监测计划。吉因加推出了mTBI(分子肿瘤负荷指数)以及mClone(分子克隆)产品，讲不清楚也看不明白（个人观点，如有不妥，先认个错）。
一时间大大小小的公司蜂拥而上，术后监测产品一夜之间开满地。
二、旷野混战：MRD技术流比拼
接下来就是MRD的技术流派之争了，本文就不展开论述，总结一下：
1.固定panel派（tumor-agnostic）：属于“传统势力”，用惯了的几百基因大panel先测个肿瘤组织，再用固定的大或小panel做ctDNA监测。国内的厂家基本都是这种，好处是不用再从头研发。坏处是门槛低带来的鱼龙混杂。严谨的上个临床研究建个算法模型，更多是不严谨的拿之前的ctDNA伴随诊断panel报告改头换面，直接变身最前沿的MRD。
2.定制panel派（tumor-informed）：即TRACERx研究中Signatera的做法。当时国内的清流也许就只有这两位了吧：领星用肿瘤组织测WES然后半定制ctDNA小panel（其实还是固定的伴随诊断小panel）做血液监测（有TRACERx的影子）。华大则直接牵手Natera引进了Signatera的中国区权利，这是一个缘分的故事。定制派的好处是前置的WES检测犹如对肿瘤组织录入了“指纹”，使得后续血液监测可行准确地识别跟踪，具有很强的特异性，甚至可以追踪到患者体内来自不同病灶的转移复发，并且可以达到十万层深度、万分级灵敏度。坏处是技术难（需要大量数据做算法）、成本高。
从原理机制上也许能评判一二。前面说到的TRACERx研究还有一个意外发现，肿瘤复发转移过程中，其主/亚克隆的演进和异质性非常复杂，肿瘤的进化不是沿着一条路径线性进行的，而是朝多条路径呈分支树形进行，这在随后的研究中被更多地证实，甚至患者个体之间的差异都很大，因此采用少量的固定位点来检测复发，是行不通的。（说人话：伴随诊断用的固定panel中的基因位点，代表不了肿瘤的进化路径，不能用来做MRD监测）
泥沙俱下，淘尽之后，答案浮出。世和2021年发表文章，固定panel监测肠癌MRD，术前阳性率64%（比扔硬币50%的理论阳性率高了那么一些），这是一篇还算成功的文章，但作为产品的话可以打多少分？（主观题，无标准答案）。燃石在2022年发布了定制panel MRD产品，这是对过去固定panel路线的告别？而Signatera一路高歌猛进，Circulate-Japan肠癌研究结果亮眼十分，斩获3项FDA突破性医疗器械认定，6项美国医保。是的，MRD的未来落定于“定制派”。
三、华丽重生，MRD主角养成
对比故事开始的时候，ctDNA液体活检已经进化为MRD，不再是那个需要傍着药厂的“伴随”者了。因为MRD的真正意义在于，它是“分子肿瘤负荷”，具有将来可以与影像标准RESCIT平起平坐的潜力。作为“泛”标志物，它可以不依赖于具体的治疗方式，做手术可以评估有没切干净，放化疗可以用来评估疗效甚至指导治疗方案，靶向治疗可以用来评估“药物假期”（此前靶向治疗是不可以停药的），免疫治疗可以用来评估是真有效还是假进展。甚至更进一步，药厂在做药物研发时就将MRD纳入临床试验方案中，富集患者，作为替代终点，最终提高临床试验的成功率。Ta终于华丽重生，当上了自己人生的主角！
当然，这位主角的背后，是各位NGS从业者们的坚持，不放弃，甘冒风险，智慧突围。
故事还在续写，ctDNA液体活检的未来属于谁？泛癌早筛会是命定主角吗？也许现在还没有答案，但一定会有峰回路转柳暗花明的时刻。
翻翻老黄历，八八当年事，希望在当下的至暗时刻，给NGSer们一些继续奋斗下去的动力。致敬各位，共勉！
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