2023年，ADC药物市场规模首次突破百亿美元，诞生了多款“重磅炸弹”药物。
其中，第一三共/阿斯利康Enhertu（DS-8201）、罗氏Kadcyla分别以25亿美元、22亿美元销售额斩获ADC领域的冠亚军宝座，而且这两款HER2 ADC合计销售额几乎占据ADC市场的“半壁江山”。
DS-8201之所以能拿下“药王”宝座，得益于其在内卷中“卷”出了新高度。而这，也是ADC“内卷”该有的样子。
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DS-8201“卷”出新高度
HER2 ADC是ADC领域最“内卷”的细分赛道，但也跑出了两款“重磅炸弹”药物。
截至目前，全球已有3款HER2 ADC获批上市，包括DS-8201、Kadcyla（赫赛莱）和荣昌生物维迪西妥单抗，尽管获批数量不多，但靶向HER2的ADC数量却是断层式第一，极其内卷。
再加上，全球还有10款左右HER2 ADC处于临床III期和NDA阶段，市场竞争相当激烈。
面对内卷，DS-8201主要通过拓展差异化适应症，以及开展头对头试验证明更优疗效。
从结构设计看，DS-8201属于第三代ADC药物，由靶向HER2的曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）通过4肽链接子链接得到。由于DS-8201采用酶可裂解连接子，同时payload DXd具有高膜穿透性，因此可以对异质性肿瘤发挥旁杀效应，大幅提升了疗效。
在ADC以前，HER2靶向药物已经在HER2阳性乳腺癌适应症上得到充分验证。如果HER2 ADC只针对这一热门适应症，很难脱颖而出。
基于此，DS-8201除了已获批治疗HER2+乳腺癌、HER2+胃或胃食管交界处癌外，还开创性的获批了HER2低表达乳腺癌、HER2阳性非小细胞肺癌。据资料显示，HER2低表达人群（ICH1+或 ICH2+且ISH阴性）大约占据乳腺癌患者的50%。
凭借获批多项适应症和全球市场的布局，DS-8201自2019年底上市后销售增长突飞猛进，从2020年的2亿美元快速飙升至2023年的25亿美元，其中2023年不仅实现翻倍增长，还超越Kadcyla拿下了“药王”宝座。
要知道，Adcetris成为年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”药物，用了近10年的时间，罗氏Kadcyla用了5年，而DS-8201仅仅用了2年。
反观这几年，Kadcyla的增长几乎停滞，2021年、2022年、2023年销售额分别约为21.4亿美元、21.8亿美元、22亿美元。这主要是由于Kadcyla为第二代ADC药物，无法发挥旁观者效应，一定程度限制了疗效，导致在头对头试验中被DS-8201击败。
如今，DS-8201已经“卷”出新高度，成为HER2 ADC领域的“猛虎”，后来者若想在激烈的市场大展拳脚，得在适应症、疗效（头对头试验）等方面证明实力，难度不可谓不小。
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国产HER2 ADC持续进击
DS-8201“猛虎”在前，国产HER2 ADC必须使出浑身解数，才能抢得一席之地，或拓展差异化适应症，或进行结构优化，或开展头对头试验证明更优疗效。
例如，维迪西妥单抗（爱地希）采用了不同于DS-8201的结构设计：抗体部分采用自研、经筛选优化后的靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，连接子部分为Mc-VC-PAB（一种可被组织蛋白酶剪切的连接子），细胞毒素为MMAE（一种毒性较强的微管蛋白抑制剂）。这种独特的结构设计，赋予了维迪西妥单抗高活性与安全性、更强肿瘤靶向性与杀伤力。
维迪西妥单抗还选择拓展差异化适应症，目前已获批治疗HER2胃癌及胃食管交界处癌、HER2阳性尿路上皮癌，并且广泛布局丰富的适应症，涉及非小细胞肺癌、胆道癌和妇科肿瘤等，覆盖一线、二线及以上疗法。
此前，荣昌生物在2024 ASCO GU年会上公布了维迪西妥单抗治疗泌尿系统肿瘤的靓丽数据：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗HER2阳性局部晚期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的ORR为100%，pCR率为80%。
非头对头比较其他靶点竞品方案，维迪西妥单抗的有效性更优，其中EV（Nectin-4 ADC）新辅助治疗MIBC患者的的pCR率为34%，阿替利珠单抗的pCR率为38%，ALP-1202（MetAP2抑制剂）联合替雷利珠单抗的pCR率39%。
荣昌生物已摘得低垂的果实，其他国产HER2 ADC正在加速追赶。
其中，科伦博泰Trastuzumab botidotin（A166）进度领先，上市申请已于2023年5月获NMPA受理，拟用于三线治疗HER2+乳腺癌适应症，预计2024年Q3获批上市。
A166的优势，在于结构设计独特，即高载荷低毒性DAR设计，通过位点特异性偶联技术实现了一致低DAR，不仅能在确保安全性的同时保持强大的抗肿瘤效力，而且在低DAR下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作用。
根据在中国进行的I期剂量扩展研究的初步结果，A166表现出良好的疗效，针对晚期HER2+乳腺癌（BC）患者的ORR为73.9%，A166对晚期HER2+胃癌（GC）也表现出令人鼓舞的疗效，ORR达到31.3%。
除此以外，恒瑞医药SHR-A1811、乐普生物MRG002、复星医药FS-1502、石药集团DP303C、映恩生物BNT323和康宁杰瑞的HER2双抗ADC新药JSKN-003，均已开展临床III期阶段。这意味着，未来几年国产HER2 ADC将迎来批量上市潮，市场竞争愈发激烈。
恒瑞SHR-A1811是采取fast-follow战略开发的DS-8201 me-too类药物，具有与DS-8201高度一致的连接体和有效载荷，仅对分子结构进行了微小改动。根据目前已披露的临床数据，SHR-A1811在与DS-8201的对比中，展现出了潜在“Me-better”疗效，以及更低的安全性。
相较之下，JSKN003更具差异化优势，由康宁杰瑞在双抗KN026的基础上改造和设计的HER2双抗ADC新药，目前已在临床试验中展现出了与DS-8201相似的疗效，以及比DS-8201更突出的安全性。
根据澳洲I期最新结果显示，JSKN003在HER2高表达BC中的ORR和DCR分别为75%/100%（vs. DS-8201 54.5%/100%），在HER2低表达BC中的ORR和DCR分别为40%/80%（vs. DS-8201 16.7%/100%）。
03
结语
作为时下热门赛道，ADC药物市场内卷现象愈发显著，尤其是HER2 ADC领域。然而，正是这种内卷催生了创新和进步。
DS-8201的成功，不仅在于其差异化的适应症拓展和头对头试验中的卓越表现，更在于其背后深层次的逻辑——适应内卷，并通过内卷实现突破。
对于国产HER2 ADC来说，面对DS-8201这样的“猛虎”，必须使出浑身解数，从结构设计到适应症选择，再到疗效证明，每一步都需要精心策划和布局。
在这个没有硝烟的战场中，期待看到国产HER2 ADC诞生“重磅炸弹”药物。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官网
2.《荣昌生物-688331-立足源头创新的Biotech龙头扬帆起航：乘风而起，顺势而为》，长江证券
3.《20240221-医药健康行业：2024 ASCO GIGU研究动态回顾》，华泰证券
（完）
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