随着新药研发技术的不断提升，药物类型变得更加丰富多元。
就偶联药物而言，有开启“内卷”模式的ADC，有处于风口上的PDC，还有研发大热门的新兴肿瘤精准靶向药物——RDC。
一、相较ADC的优势：诊疗一体化
从定义上看，RDC的全称是放射性核素偶联药物，是将精准靶向分子（单抗或多肽/小分子）和强力杀伤因子（核素）用连接臂偶联在一起而设计开发的一种药物形态。
乍一看，RDC的药物结构与抗体偶联药物（ADC）类似。
ADC分为抗体、连接子（Linker）和小分子毒素（Payload）三个构成要素；RDC则由四个部分构成，包括由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，Radioisotope）。
RDC与ADC药物结构对比 资料来源：中科离子微信公众号，ADCREVIEW，中信证券研究部
两者的药物结构虽类似，但要素的选择和发挥的药物作用却大相径庭。
对比来看，ADC的载荷是小分子化疗药物，需要进入肿瘤细胞内部才能起到杀伤作用，而且只能使用大分子单抗作为导航，很难进入细胞内释放载荷杀伤肿瘤细胞，通常需要设计微管毒素（MMAE、DM1等）通过抑制细胞分裂抗肿瘤，药物结构设计难度较大。
相较之下，RDC的载荷为放射性核素，只需依靠射线杀伤肿瘤细胞，不需要进入肿瘤细胞内。而且，RDC的靶向配体（起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标）除了大分子的单抗以外，还可以是体积更小的小分子或多肽等，更容易让RDC通过渗透作用深入肿瘤内部发挥杀伤作用，并且相较ADC更不容易产生耐药。
更关键的是，使用不同的放射性核素，可以实现诊断或治疗的功能，甚至两者兼备实现ADC药物无法做到的诊疗一体化。例如，使用产生β粒子射线的核素177Lu，能够清除小体积的肿瘤和转移灶，而使用产生α粒子射线的225Ac杀伤能力更强。
另外，RDC可以在只更换核素部分，相关的靶头和linker都保持相似的情况下，形成诊疗一体化的产品，比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品，精准靶向的位置，连接镥[177Lu]、锕[225Ac]构成治疗产品。
这意味着，RDC药物可以将辐射直接递送至癌细胞或其微环境中，从而实现个性化用药、精准化治疗。尤其对于那些存在多处转移的肿瘤晚期患者，使用RDC药物结合医学影像便能反应出肿瘤转移情况，大大延长了其生存时间和生存质量。
基于此，RDC成为了临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物，也是核药靶向治疗最具潜力的发展方向之一。
二、诺华领跑，礼来也加入竞逐
从海外市场看，已经有不少药企“修成正果”，其中以诺华成熟度最高。
Insight数据库显示，在2016年以来FDA批准的肿瘤领域RDC药物中，诺华就占到半数之多，获批了4款。
诺华在RDC领域的布局，主要借助豪掷重金的方式快速打造产品线：2017年，诺华以39亿美元收购法国公司Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起放射性技术平台，次年再斥资21亿美元收购Endocyte扩充核药管线。
在诺华获批的RDC药物中，Lutathera是FDA批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物。2018年获批至今，其累积销售额已超过20亿美元，前两年全球销售额分别在4.75亿美元、4.71亿美元。
另一款明星药物Pluvicto，用于治疗市场潜力更高的去势抵抗性前列腺癌，2022年上市首年销售额即达到2.71亿美元，即使在产能暂不能满足市场需求、出现供应短缺的情况下，2023年上半年仍实现4.5亿美元收入，诺华预计其峰值年销售额可达20亿美元。诺华如今正在积极扩展产能，预计2024-2025年达到25万剂/年的生产量。
Lutathera销售趋势
销售表现如此亮眼，主要在于临床数据优异。其中，Lutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽，疗效优于治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）的传统药物长效奥曲肽。根据III期研究数据显示，SSTR阳性的GEP-NET晚期患者接受长效奥曲肽60mg治疗后的PFS为8.5个月，而接受Lutathera+长效奥曲肽30mg治疗后的PFS高达29个月，意味着无疾病进展生存时间提高了3倍多。
另外，Pluvicto的疗效和临床治疗人群数均优于前列腺癌明星药物奥拉帕利。一方面，Pluvicto的mPFS和OS数据更靓丽，安全性数据相似，不良反应发生率略低；另一方面，PARP抑制剂奥拉帕利只覆盖HRR突变的mCRPC患者（占总体患者比重约为15%-30%），而Pluvicto可以覆盖PSMA阳性患者（占mCRPC患者比重的高达约80%），获益人群更广泛。
不仅于此，礼来10月3日刚刚宣布14亿美元收购Point Biopharma，以囊获其放射性疗法管线，此前也曾参与另一家放射性疗法公司Mariana Oncology的B轮融资。又一MNC就此正式入局。
三、快速增长的百亿赛道，东诚、远大、恒瑞抢滩入局
RDC赛道的“重头戏”，还得看国内市场。
尤其是诺华的两款明星药物展现出优异销售数据，以及“诱人”的广阔市场前景，彻底点燃了国产药企布局RDC药物的热情。
根据Frost & Sullivan数据显示，国内放射性药物年复合增速领先于中成药和化学药，仅次于生物药，预计未来5年我国放射性药物行业市场规模年复合增长率将达到21.4%，于2023年达到78.1亿元，是2018年的2.63倍，预计到2026年市场规模将超过百亿。
当下，国内进军核药领域的药企主要分为三种类型：一是中国同辐、东诚药业这两家“双寡头”老牌核药企业，二是远大医药、先通医药和恒瑞医药等寻求创新转型的传统药企，三是辐联医药、核欣医药、晶核生物和药明博锐（由药明康德孵化）等新生代核药企业，尽管尚未上市却融资不断。
从策略上看，东诚药业是通过并购的方式深度布局核药板块，自2014年确定战略转型迈入核医药产业后，便通过对核药标的及资源的并购整合，基本形成了核医药全产业链布局，而且在研产品针对的适应症广泛，包括前列腺癌、阿尔兹海默症等。
远大医药于2018年收购Sirtex引进的抗肝癌创新药放射性同位素钇「90Y」微球注射液已获批上市，另外还布局了9款RDC药物，其中于2020年投资Telix引进TLX591-CDx等6款RDC药物的中国权益，于2021年投资ITM引进TOCscan®等3款全球创新RDC药物的大中华区权益，适应症覆盖前列腺癌、肾透明细胞癌、脑胶质瘤和GEP-NEN等，其中已有多款药物在国外上市或处于Ⅲ期临床。
具体来看，TLX591是一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的治疗性RDC药物，TLX591-CDx和TLX599-CDx是TLX591的伴随诊断药物，三款产品形成了前列腺癌的放射诊疗一体化组合。其中，TLX591-CDx于2021年11月在澳大利亚获批上市，同年12月在美国获批上市并在巴西获得特别授权准许于正式获批前销售，也在推进英国和欧盟的上市申请，2022年10月还获得药监局批准开展III临床研究。
TLX101是一种基于放射性核素—小分子偶联技术用于治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗性RDC药物，可自由通过血脑屏障进入大脑，并靶向胶质母细胞瘤过度表达的L型氨基酸转运蛋白1(LAT-1)精准辐射癌细胞，促使其凋亡以达到治疗效果，此前已获得FDA孤儿药认定，目前正在欧洲和澳洲进行I/II期临床试验，2023年4月获得药监局批准开展I期临床研究。
凭借造影剂和放射性碘等影像放射产品积累的基础，“医药一哥”恒瑞医药顺势进军核药赛道，2023年至今已有多款核药项目获批临床，而且正在积极建设RDC平台。未来这些药物获批后，将能与现有影像放射产品形成有效补充，期待恒瑞后期布局动作。
另外，在新生代核药企业中，先通医药、辐联医药、药明博锐等都完成过单笔超亿元融资，投资方涉及红杉中国、中金资本旗下中金启德基金等，或许能诞生一些独角兽。
四、结语
总体来看，当下国内RDC赛道已经进入了快速发展阶段，部分药企也率先抢占了市场先发优势。而且，由于核药需要受到国家严格的监管，使其展现出高门槛、高研发壁垒等显著特点，未来或许仍将继续上演并购大戏。
参考资料：
1.《东诚药业-002675-投资价值分析报告：核药赛道领跑者，全产业链布局壁垒高筑》，中信证券
2.《医药行业创新药前沿技术研究系列报告（二）：核药行业前景广阔，政策和需求助推行业加速发展》，申万宏源
3.《击杀癌细胞的药物来了！继ADC后RDC抗肿瘤药物迎来爆发！》，与爱共舞订阅号，2023-07-24
（完）
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