人血白蛋白（HSA）是一种重要的临床急救药物。在慢性肝炎疾病患者、烧伤病人、急性细菌性腹膜炎、急性出血性休克、癌症等病人中都取得了很好的疗效。
然而，这么重要的一个药物，目前生产用原料却都是来自广大献血员捐献的血浆。
这就给人血白蛋白带来了诸多问题。
人血白蛋白原料为献血员血浆，存在病毒污染的风险
以人血浆为原料，主要生产人血白蛋白、人免疫球蛋白和凝血因子。
如果大家对于 2019 年 2 月份发生 HIV 抗体阳性血液制品事件有印象的话，就会明白这一风险事件一旦发生，会给公众造成多大的恐慌。
人血浆来源有限，使得人血白蛋白供应有限
血液制品厂通过浆站来采集献血员血浆，而献血员数量和献血次数都是有限的。
这就极大地限制了人血白蛋白的生产供应，市场严重供不应求。这也导致人血白蛋白成了唯一被国家允许可以进口的血液制品，可见临床需求有多么急迫。
根据信达证券的统计报告，2019 全年度人血白蛋白批签发数量约为 5191 万瓶（10g/瓶）同比增长 8%。其中，主要以进口为主（ 60.3%，与 2018 年基本持平），其中杰特贝林（CSL Behring）人血白蛋白批签发最多，市场占比为 28.2%，其次为百特（Baxalta）市场占比为 12.8%，基立福（Grifols）市场占比为 11.0%，奥克特珐玛（Octapharma）市场占比为 7.6%。
既然这样，难道就没有解决方案吗？
有，就是通过基因工程的方法生产重组人血白蛋白。
事实上，早在 1981 年就已经有科学家成功在大肠杆菌中表达出了重组人白蛋白，但遗憾的是由于缺乏正确折叠和翻译后的修饰加工，这个重组白蛋白并没有生物功能。
这样我们就知道，重组人白蛋白必须经过正确的折叠、组装和翻译后修饰才能具备其特定的结构和功能。
因此，其中的关键就在于选择一个合适的表达系统。
科学家努力到现在，共开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统来生产重组人白蛋白。
我国的企业华北制药和通化东宝使用的就是酵母表达系统，武汉禾元生物使用的是转基因水稻表达系统。
既然成功表达出了有生物功能的人白蛋白，为什么还没有上市呢？
2008 年，三菱制药公司历经 15 年研发的重组人白蛋白在日本获得批准上市销售，用于在临床上替代人血白蛋白。但遗憾的是，没过多久公司就主动将其撤市。
根据三菱制药公开的解释，撤市的原因是由于代工厂违规添加了一种辅料。但直到目前，该产品也没有重新上市，也未见重新开启临床的报道。
除此以外，还有一家叫诺维信的企业，其生产的重组人白蛋白在美国和欧洲获批，但遗憾的是并不能用于临床治疗，而是作为辅料用于其他产品的生产。
那么辅料级别和临床级别（又称为注射级别）的重组人白蛋白有什么区别呢？
其实主要的区别在于纯度，辅料级不需要像注射级一样达到 99.999999% 的纯度。
8 个 9 的纯度是不是太夸张了？真得需要这么高的纯度吗？
是的，注射级必须要达到这个纯度才行。
原因在于人白蛋白的临床使用剂量比较大，我们可以做一个简单的数学题。
通常来说，临床上人血白蛋白一次的注射量为 10 克以上。我们假设给患者注射 10 克纯度为 99.99999% 的重组人白蛋白，那么其中的杂质质量就为 100 微克。
对于人体的免疫系统来说，毫克或微克级生物源杂质可能就是致命的。
据报道，即使是达到了 8 个 9 的纯度，在临床中仍有可能出现少量的发热、皮疹等过敏症状。
由此可见，8 个 9 纯度可能只是最低要求。
所以，只要控制到 8 个 9 的纯度不就可以了吗？
可惜，由于白蛋白的特殊性质，想要达到这样的纯度绝非易事。
白蛋白具有广泛的结合能力，能结合许多内源性和外源性物质（脂肪酸、胆红素、乙酰胆碱、药物、染料及金属离子等），可以说是来者不拒。
这种广谱结合能力使得白蛋白会结合在发酵和纯化过程中有可能出现的未知杂质。
在其它的重组蛋白发酵和纯化中主要考虑如何提高宿主细胞的表达量和去除发酵液中的有关杂质就可以了，而重组人白蛋白不仅仅要去除发酵液中的有关杂质，还要解决的是去除白蛋白结合和聚合的杂质。
可能你会想，不断地纯化总能达到纯度要求吧？
但这里还需要考虑成本的问题，试想如果重组人白蛋白的成本超过了人血白蛋白（成本大约 20 元/g）的成本，在市场上要如何竞争？
所以，如何以低成本获得高质量的重组人白蛋白是开发该产品的核心关键。
那我们还有希望看到重组人血白蛋白上市吗？
根据公开的数据，目前国内共有 4 家企业的重组人血白蛋白进入了临床试验阶段。
除海正药业已放弃开发外，华北制药的辅料级重组人血白蛋白已提交上市申请。
通化安睿特生物的注射用重组人白蛋白已经进入 I 期临床阶段。
武汉禾元生物的植物源重组人白蛋白注射液在美国 WCCT Global 临床试验中心完成了 I 期临床研究，临床 I 期试验结果显示植物源重组人血清白蛋白具有非常好的安全性和耐受性。目前正处于 II 期临床试验阶段。
如上图，你能看分辨出来植物源重人白蛋白、酵母源重组人白蛋白和人血白蛋白吗？
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
重组人白蛋白被称为“基因工程技术的皇后”，相信经过科学家们不断地努力，终有一天可以攻克难关，造福广大患者。
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