文章来源：“凯莱英药闻”微信公众号
欢迎关注凯莱英药闻
甲状旁腺功能减退症（HP）是一种严重影响患者生活的罕见内分泌失调性疾病，在美国、欧洲、日本和韩国，HP 影响到约200,000名患者。常规治疗不能完全控制疾病，并且可能有导致罹患肾脏疾病的风险。PTH替代治疗与常规治疗相比不会发生高尿钙、肾结石和肾钙质沉着症，目前唯一获批上市的PTH替代疗法为武田Natpara，TransCon PTH相比Natpara疗效更佳，未来有望达到年销售额10亿美元。
No.1 HP 疾病介绍
甲状旁腺功能减退症（HP）是一种罕见的内分泌失调性疾病，其特征是甲状旁腺素（PTH）水平不足，导致血钙降低和血磷升高。在美国、欧洲、日本和韩国，HP 影响到约200,000名患者。
HP患者中，大多数是因为在甲状腺手术过程中甲状旁腺受损或意外切除后引起的。短期症状包括虚弱、严重的肌肉痉挛（手足抽搐）、异常的感觉如刺痛，灼热和麻木（感觉异常症）、记忆力减退、判断力下降和头痛。长期会增加发生重大并发症的风险，例如骨骼外钙沉积在大脑、眼睛晶状体和肾脏中（会导致肾功能受损），同时导致患者生活质量下降。
迄今为止，HP仍是少数几种激素缺乏疾病中还并不能通过补充缺失的激素来治疗的疾病之一。补充活性维生素D类似物和钙剂的常规治疗不能完全控制疾病，并且可能有导致罹患肾脏疾病的风险。
No.2 HP治疗现状
HP常规治疗
HP常规长期治疗是口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D。该治疗原理是通过大剂量钙和活性维生素 D或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。
治疗目标：(1)减轻低钙血症所产生的症状；(2)对于HP患者，维持空腹血钙在正常低值 或略低于正常，尽可能维持在2.0 mmol／L以上；(3)维持血磷在正常值或略高；(4)避免或减少高尿钙的发生；(5)维持钙磷乘积在55 mg2／d12或4.4 mmol2／L2以下；(6)防止肾脏等软组织的异位钙化，如肾结石或肾钙质沉积。
最常用的钙剂为碳酸钙，也可选择枸橼酸钙，其他种类的钙剂包括葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙和乳酸钙含钙量较低(分别为6．6％、9％ 和3％)，一般不常用于HP的治疗。每次补元素钙500—1000mg，2—3次／d。
活性维生素D或其类似物：维生素D的活性代谢产物为骨化三醇，具有促进肠钙吸收和骨转换的生理作用，由于PTH刺激250HD-1α一羟化酶的合成，PTH的缺乏或作用障碍将导致维生素D活化障碍，因此活性维生素D与钙剂合用是治疗HP的重要手段。阿法骨化醇、氟骨三醇和双氢速甾醇为活性维生素D类似物，可作为骨化三醇的替代品。
如无法得到活性维生素D或其类似物，或无法承受其费用，可考虑用价格较便宜的普通维生素D代替，但需使用中毒剂量才能达到治疗效果。
PTH替代治疗
尽管使用大剂量钙剂和活性维生素D，部分HP患者的血钙仍然不能被提升到目标水平，并且，长期使用大剂量钙剂和活性维生素D有可能引起高尿钙、肾结石、肾钙质沉着症和异位钙化。此外，用钙剂和维生素D治疗并不能解决由于PTH 缺乏所致的骨转换降低的问题。而使用PTH替代治疗的明显优势是PTH在纠正低钙血症的同时显著降低了尿钙水平，因此，PTH替代治疗与常规治疗相比不会发生高尿钙、肾结石和肾钙质沉着症。并且能纠正常规治疗不能纠正的骨代谢异常。
Teriparatide化学结构
在激素缺乏导致的内分泌疾病中，HP是最后一种应用激素替代治疗的疾病，直至1996年 Winer等才首次报告了用重组人甲状旁腺素 1-34片段(rhPTH1—34)治疗HP的临床研究结果。目前在临床研究中，用于HP治疗的PTH及其类似物包括两种：rhPTH1-34(Teriparatide)和 rhPTH1—84(Natpara)，后者于2015年1月获得FDA批准用于治疗HP。
Natpara（Parathyroid Hormone）是一种包含84个氨基酸序列的人源重组甲状旁腺激素多肽，临床试验显示，Natpara治疗组有42%的参与者在减少钙补充剂及活性形式维生素D剂量的情况下达到了正常血钙水平，而安慰剂治疗组的这一比例为3%。
Natpara于2015年1月获FDA批准上市，Natpara带有黑框警告且在经历召回、停产等风波，即便如此2020年Natpara的销量依旧有1.26亿美元。
No.3 TransCon PTH
TransCon PTH是一种甲状旁腺激素(PTH[1-34])的缓释长效前药(prodrug)，由位于丹麦的纳斯达克上市公司Ascendis Pharma开发，采用TransCon技术开发，旨在每天24小时恢复PTH至生理水平，使血液和尿液钙水平、血清磷酸盐水平、骨转换正常化，以解决该病的短期症状和长期并发症。
2020年4月，Ascendis Pharma公布了TransCon-PTH全球II期临床试验PaTH Forward四周固定剂量双盲部分的阳性顶线结果。该试验评估TransCon-PTH治疗甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)成人患者的安全性、耐受性和疗效。
PaTH Forward试验中，TransCon-PTH达到首要终点，与标准治疗方案(活性钙+维生素D)相比，TransCon-PTH治疗4周在高达82%的患者中消除了标准护理。
TransCon-PTH临床数据图
PaTH Forward OLE MeanSerum Calcium and Mean 24-Hour Urine Calcium
PaTH Forward OLE %Change in Mean P1NP and CTx
2021年5月10日，Ascendis Pharma公布旗下长效甲状旁腺激素TransCon PTH治疗甲状旁腺功能减退症（HP）的II期临床试验（PaTH Forward）后续开放标签延伸（OLE）58周数据，结果优异，主要内容如下：
a）截止5月7日，II期临床试验的59名受试者中58名仍在参与该后续开放标签延伸（OLE）试验；
b）持续接受TransCon PTH治疗的疗效结果：
91%受试者未接受标准护理，即未每天补充活性维生素D（骨化三醇或氟骨化三醇）或每天补钙低于600mg；
尿钙水平维持在正常范围，并且显示出持续降低的趋势；
骨标志物趋向于中等正常水平；
SF-36测定的生活质量受益维持在正常范围内。
c）所有剂量下TransCon PTH都安全耐受：未发生与治疗相关的严重不良事件，也未发生因治疗引起的不良事件（TEAE）导致停药事件；OLE试验的安全性指标与先前无差别。
鉴于TransCon PTH优异的疗效和安全性，行业专家预计TransCon PTH在治疗不同程度的甲状旁腺素衰退症中，甚至能完全替代现行的活性维生素D和钙补充剂标准治疗方案，恢复正常的血钙、尿钙、血磷水平及正常的骨转化。
此外，Ascendis已申请了TransCon PTH全球专利，其中，中国专利目前在实质审查阶段，如获批，专利权将于2037年到期。
目前，TransCon PTH已在美国、欧洲开展治疗PH的III期临床试验，维昇药业拥有TransConPTH的大中华区权益，于2021年3月向CDE提交TransCon PTH进口注册申请，2021年5月12日，Ascendis宣布已向日本药政部门PMDA提交旗下长效甲状旁腺激素TransCon PTH治疗甲状旁腺功能减退症（HP）的III期临床试验通知（CTN）。
TransCon PTH现有的临床数据显示出了非凡的疗效和安全性，有望在不远的将来在美国、欧盟、中国、日本等国家或地区实现同步上市，为HP患者带来新的希望。
版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。