全球仅上市8款 预计4款将跻身“重磅炸弹”！ADC药物哪家强？

来源： 新康界　2020-04-12A-A+

文丨沐沐

在经历了曲折的发展之路后，ADC领域可以说终于迎来了“春天”！

2019年，全球迎来3款ADC药物的上市，而在此前的近20年间，全球获FDA批准上市的ADC药物也仅有5款；2020年初，我国批准上市了首款ADC药物赫赛莱，且其于近期刚宣布在国内正式供货......

ADC即抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates），由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）、细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分组成。其中偶联链是连接单抗与细胞毒性小分子的桥梁，其在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下会断裂。从20世纪初发展至今，ADC已经历经了三代，该类药物也渐渐向均一性和稳定性提升、药效增强的方向改善。

图表1：三代ADC药物概况

来源：光大证券，中康产业资本研究中心

目前，那些已经上市的ADC药物表现如何？国内外ADC药物研发展现状如何？

1、全球8款上市ADC药物，已有2款跻身重磅炸弹之列

全球共有8款ADC药物获得FDA批准上市，按首次获批上市时间依次为Mylotarg（辉瑞）、Adcetris（Seattle Genetics/武田）、Kadcyla（罗氏）、Besponsa（辉瑞）、Lumoxiti（阿斯利康）、Polivy（罗氏）、Padcev（Seattle Genetics/安斯泰来/默沙东）以及Enhertu（阿斯利康/第一三共）。这8款药物的靶点分布广泛，几乎没有重合。

图表2：全球8款获FDA批准上市的ADC药物

来源：公开资料，中康产业资本研究中心

从已上市药品的研发企业看，基本算是辉瑞、Seattle Genetics、罗氏及阿斯利康四家各有两款。其中，全球首个获批的ADC药物Mylotarg是由辉瑞研发，并于2000年5月被FDA批准上市，但该药物由于在上市后的临床研究中联用化疗未能延长生存期且增加了毒性，因此于2010年主动被企业撤市。在而后的10年内，ADC药物发展处于低谷期，全球再没有一款ADC药物上市。不过，随着技术的发展，该类药物的安全性逐步提高，ADC药物开始零星上市。被退市的Mylotarg也在2017年涅槃重生、荣耀回归，这同时也给ADC领域发展加了“一把火”。

从已上市的ADC药物销售情况看，近几年上市的6款ADC药物（包括重新上市的Mylotarg在内）均未放量，只有上市时间相对较早的Adcetris及Kadcyla均在2019年双双突破10亿美元关卡，成功跻身重磅炸弹行列。据科睿唯安预测，到2024年，这8款ADC药物中有4款年销售额将突破10亿美元，除了已经破十亿的Adcetris及Kadcyla外，2019年上市的Polivy和Enhertu也赫然在列。其中，罗氏坐拥2款。

图表3：8款ADC药物上市后的销售额及预测

来源：公司财报，科睿唯安，中康产业资本研究中心

Adcetris是由一种靶向CD30的嵌合IgG1抗体cAC10与微管抑制剂MMAE通过可由蛋白酶剪切的linker共价连接而成的ADC药物。在2011年获批上市后，该药物销售额持续增长，其中原研企业Seattle Genetics负责美国、加拿大地区的销售，而武田则被授权进行全球其他地区的销售。据Seattle Genetics年报显示，2019年，Adcetris在美国和加拿大的销售收入6.28亿美元，同比增长32%。加上武田在其他地区的销售额，Adcetris的全球销售额突破了10亿美元。

图表4：Adcetris上市后的销售情况（仅Seattle Genetics在美国和加拿大的销售额）

来源：Seattle Genetics年报、中康产业资本研究中心

Kadcyla是由靶向HER2的曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1（一种美登素衍生物）通过MCC linker 连接而成的ADC药物。该药物于2013年获FDA批准上市，原研企业为罗氏旗下的基因泰克。临床试验表明，该药在二线转移性乳腺癌治疗方面优于拉帕替尼联用卡培他滨，在早期乳腺癌辅助治疗方面优于曲妥珠单抗。HER2阳性乳腺癌是罗氏的传统优势业务，包括Kadcyla在内的三款乳腺癌药物（其他两款为Hercepin、Perjeta）合计收入占到罗氏整个制药业务的20%以上。Kadcyla目前竞争格局良好，临床刚需强劲，在2019年销售额实现13.93亿瑞士法郎，已成长为罗氏在该领域的中坚力量。

图表5：Kadcyla上市后的销售情况（亿瑞士法郎）

来源：罗氏年报，中康产业资本研究中心

2、全球ADC药物研发超200项，临床III期项目屈指可数

据医药魔方数据统计，截至3月6日，全球共有ADC项目235个，其中有172个项目处于临床前至临床I期阶段。也就是说，约7成的ADC项目还处于研发早期阶段。除去已经上市的8款ADC药物，全球处于临床III期的ADC目前不到10款，屈指可数。值得一提的是，百奥泰也有一款处于临床III期的ADC药物。可见，国内药企在ADC药物的研发进度上并未落后国外太多。

图表6：全球部分处于临床III期的ADC

来源：公开资料，中康产业资本研究中心

从研发企业看，ImmunoGen、Seattle Genetics和罗氏的基因泰克（Genentech）是ADC领域的三大巨头。其中，ImmunoGen在该领域的历史最为悠久。ImmunoGen成立于1981年，并于1989年11月在纳斯达克上市。公司一直专注于基于抗体的抗癌疗法的研发，主要是利用公司专有的抗体药物共轭技术和ADC技术治疗癌症。而Seattle Genetics和基因泰克则是后来者居上。Seattle Genetics成立于1997年，也是一家致力于开发针对癌症的转化疗法及其商业化的生物技术公司；基因泰克大家比较熟悉，是美国历史最久的生物技术公司，于2009年被罗氏收购。这两家公司均有曾就职于ImmunoGen的管理人员，Seattle Genetics的技术创始人以及基因泰克目前的ADC部门主管均来自ImmunoGen。

其实从技术起源上来说，目前大部分在研ADC药物采用的也几乎都是ImmunoGen和Seattle Genetics的技术。其他企业主要是通过技术授权协议获得这两家的ADC技术，当然有一部分药物是共同开发或授予某个地区的销售权。如罗氏、拜耳、安斯泰来、GSK等就均与两家有ADC方面的合作项目。

图表7：Seattle Genetics与全球其他药企在ADC方面的合作情况

来源：公司官网，中康产业资本研究中心

3、首个ADC药物登录国内市场，百奥泰、荣昌生物等领头国内ADC研发

1月22日，罗氏的赫赛莱（Kadcyla，恩美曲妥珠单抗）在我国获批上市，单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。该上市申请历时将近1年，罗氏的赫赛莱顺利获批，并成为了我国首个上市的ADC药物，填补了国内ADC药物市场空白。另外，赫赛莱最近已在国内市场正式供货并公布了福利项目，相关援助方案暂未公布。

图表8：赫赛莱的市场价格及相关福利项目

来源：找药宝典，中康产业资本研究中心

除了罗氏外，武田也已于2019年4月向NMPA递交了Adcetris的上市申请，辉瑞也于2020年1月递交了Mylotarg的NDA，如无意外，这3个药物将是“中国市场上ADC的前三甲”。在中国市场，MNC已然抢占了ADC药物市场先机。

从本土参与的企业来看，国内现已有超20家的企业布局了ADC药物。包括恒瑞医药、石药集团、科伦药业、君实生物、浙江医药、复旦张江、百奥泰、荣昌生物、多禧生物、上海美雅珂等。其中，荣昌生物、多禧生物、上海美雅珂均侧重于或致力于ADC药物的研发和临床上市，属于垂直于该细分领域的生物制药企业。

至于国内在研的ADC药物研发进展情况，目前以百奥泰临床Ⅲ期的BAT8001进展最快，预计该药将于2021年在国内申报NDA。BAT8001是由曲妥珠单抗通过硫醚键与毒素-连接子Batansine（一种美登素衍生物）共价连接而成。除了在开展HER2阳性晚期乳腺癌Ⅲ期试验外，其同时还在进行联合BAT1306（百奥泰在临床II期的一款PD-1）治疗HER2阳性晚期实体瘤的Ib/II期临床。若是不出意外，该药会是首个国内企业上市的ACD药物。

除了百奥泰的BAT8001外，研发进展较快的ADC药物有荣昌生物的RC48、科伦药业的A166及SKB264，这3款药物均处于或即将进入临床II期。而绝大多数在研ADC药物处于临床前或在临床I期。

图表9：国内部分ADC药物研发情况（多个适应症或多地申报时，状态为研发进展最快的试验）

来源：公司官网，公开资料，中康产业资本研究中心

其中，科伦药业的两款ADC药物均是中美双报。4月9日，科伦药业发布公告称其注射用SKB264获NMPA批准临床。SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的ADC药物，目前全球尚无同靶点的药物上市（Immunomedics同靶点的ADC药物IMMU-132进度更快，为II/III期）。据了解，截至目前，科伦药业在“注射用SKB264”项目上已投入研发费用约2500万元人民币。

国内在研ADC药物的靶点以HER2最为常见，适应症在乳腺癌领域重合度高。据国家癌症中心统计，我国乳腺癌5年生存率达83.2%，预计每年的存量患者至少在100万人以上。HER2阳性患者比例约为25%，保守按100万患者计算，存量HER2阳性乳腺癌患者为25万人。而据《中国晚期乳腺癌诊治专家共识2016版》显示，由于国内乳腺癌确诊病例的临床分期较晚，因此在接受根治性手术及新辅助治疗的早期患者中，30%-40%可发展为晚期乳腺癌。假设有30%患者接受二线及以上治疗，每位患者年费用10万元，则HER2阳性乳腺癌二线及以上治疗市场空间为25万*30%*10万元，即75亿元，具有较大的市场空间。而这还没有考虑与HER2相关的其他常见适应症，如胃癌、肺癌等。若单从ADC药物乳腺癌这个适应症来看，本土企业中的百奥泰、荣昌生物、科伦药业有望进入第一梯队。

4、结语

据市场研究机构Up Market Research曾发布的一项报告数据显示，2017年全球ADC市场在15.7亿美元左右，预测2019年-2025年间，全球ADC市场的复合年增长率将达到25.9%。而从已经上市的几款ADC药物上市的时间间隔来看，ADC药物逐渐进入了收获期。特别是2019年，一年内就获批了3款。按照这个频率看，预计2020年也会有2-3款ADC药物上市。当然，考虑到全球疫情大爆发，这个上市节奏有可能会被减缓。

目前，国内ADC药物的研发靶点集中在HER2，其中百奥泰在该靶点的研发进度最快。未来，待到HER2-ADC竞争白热化后，那些布局了其他靶点的企业有望拥有差异化的竞争优势。当然，除了开发更多新的靶点外，通过寻找新的高效毒性小分子、优化链接器设计、均一化DAR（药物/抗体比率）等思路也可以实现已有靶点的me-better或me-best。