$信立泰(SZ002294)$
萧伯纳说过：“讲道理的人会适应这个世界，不讲道理的人坚持让世界适应他，而所有进步都取决于不讲道理的人”。
疾病是不讲道理的！疾病状态是健康状态的反面。人吃五谷杂粮，呼吸空气，饮水，作息不规律，在有生之年，都逃不过疾病的侵袭。人类几千年的历史，也是与疾病斗争的历史。
什么是疾病？从临床医学、组织病理、生物化学、分子生物学、遗传学、流行病学等有各种各样的定义。
现代医学认为，特定的基因、核酸、蛋白质（离子通道，受体，酶…）等病因的异常显性显著变化，都可以导致疾病的发生。（官方书面用语可能有差异）
随着1950年代DNA双螺旋结构的发现和1970年代现代分子生物学的发展，我们对疾病和药物靶点的认识深入到了基因和分子水平。此外，蛋白质结构生物学、基因工程学等的发展更使我们对疾病靶点的认识深入到原子水平，可以直接观察药物小分子和靶点大分子之间的相互作用。人类医药研究从此进入了高速发展的时代。一日千里，星辰大海！
阿司匹林是二十世纪初诞生的现代药物分子的杰出代表。随着大量药物靶点（蛋白）被各类科学家开展充分论证，β受体阻滞剂，H1阻滞剂的研发和成功上市，科学家一度非常开心的认为：一种疾病，找到了它对应的一种病因（靶点），只要研究清楚了这个靶点（比如蛋白），针对它设计出高特异性的分子，就可以治愈某种疾病。由此，以药物靶点为中心的药物发现模式逐渐占据了上风，随后而来的是欧美公司进军高通量筛选，希望提高药物发现的效率，提高药物研发的成功率。
设想是这样的：通过体外的蛋白筛选实验（靶点筛选），细胞实验，进而进入动物实验，推进至人体临床试验，产生desired临床疗效，然后改变临床指南，获得药物经济学优势后，通过学术推广，在药物上市了大赚，也能拯救众生。
确实有一批药物成功上市了。科学家欢欣鼓舞，发出了积极乐观的冲锋口号：我们要攻克癌症，治愈心脑血管疾病，人类离不死不远了。
然而，设想是美好的，通往成功之路并不平坦，荆棘丛生。人体太复杂，只有极少数疾病只有一个病因。更多疾病经常有多个病因，这些病因之间，在疾病的发生发展不同阶段，没有主次关系或者主次关系不明。经常会按起葫芦起来瓢。
人体是一个异常复杂的系统，有大量的冗余设计。一种疾病可能找到多个致病病因，某种致病病因可能在多种疾病的发生发展过程中发挥作用。针对A靶点设计药物，很快出现药效下降，或者只对部分人临床有效。或者直接就临床试验无效。
失败的原因是复杂的。有一种原因归类于：科学家发现在特定疾病中，还有B靶点，C靶点，D靶点都异常激活或者失活了…最典型的是肿瘤，比如EGFR抑制剂开发了第一、第二、第三、第四代…。科学家一直在救火。
为什么会这样？基于靶点的药物筛选发现模式，在早期阶段的分子设计初衷抛弃了对生物系统的整体评估模式。体外筛选的蛋白，它的构像，功能，都偏离了疾病状态或者自然生理状态。过于重视局部，而忽视了整体。
为了提高治疗疗效，提高治疗的依从性，患者治疗的顺应性。临床医生发现，把多个药一起吃，效果更好。于是复方药物诞生。
科学家发现，还是基于整体评价的表型筛选模式好啊。为什么要在最初发现阶段在体外实验中开展针对特定蛋白的分子筛选？为什么只筛选高选择，高特异性分子？为什么不直接把多个瓢按下去？为什么不直接开展动物模型实验和人体实验？为什么不直接去猴子上面测试效果？为什么要那么重视靶点？靶点是一个药物上市的前提条件吗？很多药物的靶点是被研究清楚了吗？答案都是否定的。
痛定思痛，药物发现科学家们开始转变思路，从实践中优化理论，在新的理论中完成新的实践。开始了新的一波全新试错工作。他们开始设计出多靶点单药物分子，设计多功能分子，设计更新的分子类型。从开发传统的小分子，设计基因工程药物，转变到开发融合蛋白，细胞因子，抗体，双抗，多抗，偶联分子，蛋白降解剂，转基因药物，基因沉默药物，基因编辑药物，细胞疗法…
研发思路大开后，制药公司们对疾病的炮火攻击从此更猛了，一往无前，前赴后继，死的很悲壮，但很激情。21世纪以来，随着人类基因组计划的完成，生物医学进入后基因组时代，新工具、新概念层出不穷，生物医学基础研究的发展推动着创新药物的发现。例如，核酸科学研究的突破使mRNA疫苗和基因编辑治疗成为可能；肿瘤免疫逃逸的研究使PD-1/PD-L1抗体治疗和Car-T细胞治疗成为可能；细胞泛素化降解系统和自噬系统的研究使蛋白靶向降解药物（protacs、lytacs、autacs和attecs等）成为可能，诸如此类。药物小分子作为探针，对其的研究有时候反过来也推动着基础研究，例如，雷帕霉素作为分子胶的研究促进了抗衰老领域的基础研究。
在这个物理和数学等基础学科的理论研究速度放缓的时代，生物医学是科学发展的最革命力量，我们对自身健康和不朽的追求推动着药物的发现。不计其数的创新概念和技术，包括分子胶、双特异性抗体、protacs、抗体药物偶联、DNA编码库、变构调节剂、多组学技术、智能药物递送系统和天然产物合成生物学等，表明我们正处于一个充满挑战但富有希望的变革时代。人类真的离不死不远了，秦始皇梦想了几千年的长生不老药可能在二三十年左右会诞生。
现在回到标题。既然一种疾病有多个病因（绝大部分情况是这样），那只针对一个病因开发药物显然是不行的。单个药物的疗效也很可能疗效不佳（按起葫芦起来瓢，时间问题）。疗效不佳，那临床指南地位也可能有问题，后面的市场销售也可能会有影响。
泽生科技开发的纽卡定，针对理论上的某种病因进行治疗。因为该病因（靶点）的药物从未上市，或者从未在三期临床试验中证明疗效，或者从未POC。所以该靶点还有研发风险。
是不是这个靶点，外企九十年代末期研发失败了，泽生的纽卡定就一定失败？是不是泽生失败了，JK07会失败？JK07失败了礼来会失败？纵观人类药物研发史，以前失败过的靶点，失败很多公司，失败了几十年的靶点，还是会在某一天技术突破后会有药物上市成功。而前面有公司研发成功了的靶点，后面研发还是会失败。牛逼只能靠泽生自己吹了。它吹的牛逼，流泪也要讲完。不管如何，大泡泡总会有吹破的一天。
既然不能对这个靶点证伪，那也就没法证实靶点与药物研发成功的因果关系。我们只能说，如果这个靶点已经被人类完成了Proof of concept，那么对该靶点针对性研发的完美分子成功的可能性很高。靶点好，分子成功的可能性很大。靶点不好，开发好分子失败的可能性相对较大。这段讲的是统计学概率。
但对具体特定分子而言，成功只有0和1。我们不能把统计学成功的几率套在某个具体分子上，进行解释。我们不能说这个具体的分子，成功的可能性是30%。
回到泽生昨天的公告。你发公告到底啥意思？临床数据的离散程度偏大？你这是要说明什么？想告诉股民你的分子要死了？还是告诉股民分子还有救，临床疗效还有希望？希望你反省一下，别胡乱发布让人云里雾里的垃圾公告。对这种公司$泽生科技(NQ871392)$ ，请股民们远离。群众的眼睛是雪亮的。
“截止2022年6月15日， ZS-01-308研究已完成揭盲准备。目前，试验揭盲及数据分析流程正在进行中，并已观察到由于数据离散程度较大，而原定样本量较小，可能给达到预定试验统计目标带来较大不确定性。公司预计将于6月30日前后获得ZS-01-308试验正式的揭盲后统计分析数据报告。根据目前观察到的情况预计，如果要实现试验的统计目标，可能需要在ZS-01-308试验基础上增加样本量进行继续验证。同时，ZS-01-308试验的最终数据分析结果并不影响纽卡定生存率确证性临床三期试验（ZS-01-307/306）的有序推进开展。”
如果泽生失败，那么JK07就是全球第一！目前看来是这样。目前披露的数据，JK07也不错。你不能说JK07后面一定会死，或者一定会成功。一项伟大的创新药研发事业，可能完成了其中999件关键工作，但第1000件工作没做好，因此而死亡的案例也比比皆是。只有从0-1000都完成的非常好，才可能真正获得成功。
只有疾病是人类的敌人，它是残忍的，它让人痛不欲生，失去尊严。新药的发现是人类最复杂、最前沿的智力科研活动之一，它不仅需要充满好奇心地发现生命活动的基本规律，还需要灵感一闪地创造新的材料，更需要数十年如一日的坚持和对困难及失败的蔑视。它是多学科交叉融会贯通，众多聪明才智大规模协作的盛大工程。
药物发现的最终目标是生产治疗疾病和使人更加健康幸福的灵丹妙药，为了实现这一远大目标，科学家、投资者、工业制造商和决策者们需要合作、相互妥协和共同努力。在最乐观的情况下应该是，药物被创造出来，但最终的目的是不再需要它。
我们永远敬佩行事诚实正直、有伟大抱负的制药公司，只有它们一直在努力拓展人类认识疾病的边界，孜孜不倦寻找治病良方。
欲望不死，人性不灭，真理永恒。
几十年后，人类终将不死，而星际旅行不再是小说中的梦幻！
在未来几十年中，人类创新药物研发的主力会集中在这些慢性疾病相关领域；另外，抗衰老领域的药物研发也会随着蓬勃发展。
作为国内慢性疾病创新研发的龙头公司，你对信立泰的真正期待将是什么？
$恒瑞医药(SH600276)$
