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近日，成都生物制品研究所的四价HPV疫苗上市申请获国家药监局受理，值得一提的是，这是首款申报上市的国产四价HPV疫苗，目前，国内已获批上市的HPV疫苗共有5款，分别为万泰生物二价疫苗馨可宁、沃森生物二价疫苗沃泽惠、GSK二价疫苗希瑞适，以及默沙东四价疫苗佳达修和九价疫苗佳达修9。
图片来源：CDE官网
作为目前世界上唯一能预防癌症的疫苗，HPV疫苗市场规模巨大，也造就了全球最畅销的疫苗产品，2023年，默沙东的Gardasil/Gardasil9(佳达修系列)全球销售额达88.86亿美元，继续霸占全球畅销疫苗TOP1的位置。
被国产撕开的市场，再度陷入僵局
万泰生物的馨可宁和沃森生物的沃泽惠，在获批上市之前，国内HPV疫苗市场长期被GSK和默沙东霸占着，馨可宁是首款获批的国产HPV疫苗，不仅一举打破进口产品的垄断，更让我国成为继美国、英国之后世界上第三个实现HPV疫苗自主供应的国家。
国产替代尚未成功，进口产品凭实力反扑。接种者对HPV疫苗的选择，一是受到不同产品接种年龄限制，二是价格和更全面保护的综合考虑，馨可宁在2020年5月获批上市后，GSK的希瑞适在保护亚型覆盖上已不具备优势，加之国产价格便宜，以及馨可宁针对9-14岁女性只需两剂次接种程序，希瑞适的日子就不好过了，批签发量由2019年的170万支降至2020年的70万支左右。
为重夺市场，GSK的希瑞适在2022年5月获批了9-14岁女性两剂次接种程序，受到进口比国产好的心理因素影响，进口二价HPV疫苗市场开始回暖，2023年，希瑞适批签发批次由2022年的6批次增长至11批次。
此外，默沙东也行动迅速，在2022年8月堵住了佳达修9的接种年龄差异化漏洞，从16-26岁扩展至9-45岁，以应对国产HPV疫苗的崛起，2023年批签发批次增长迅猛，由2022年的66批次增长至149批次，增速达126%。
图片来源：西南证券
面对进口产品的强势反攻，馨可宁的销量增速放缓，2023年批签发批次仅增长9%，沃森生物的沃泽惠获批最晚，虽然2023年报显示批签发量由2022年的498.05万剂/瓶增长至535.31万剂/瓶，增长率为7%，但值得注意的是，2023年捐赠的就有20.49万剂/瓶，且沃泽惠是在2022年3月获批，首批产品在2022年5月才获批签发证明正式销售，2023年全年的销量对比2022年，7%的增长率并不足以证明市场看涨。
打折再打折，陷入价格战僵局。2024年1月，默沙东佳达修9的9-14岁女性二剂次接种程序获国家药监局批准，随着现有HPV疫苗中最全保护的进口疫苗，在9-14岁年龄段的接种程序减少，2款国产HPV疫苗在该年龄段的接种程序优势均被GSK和默沙东陆续破解，市场竞争压力再增，此外，沃泽惠的接种年龄为9-30岁，压力比馨可宁更大。
2024年，万泰生物和沃森生物均采取价格打“骨折”的方式化解市场竞争压力，3月，万泰生物以86元/支的价格中标江苏省采购项目，相比刚上市时的329元/支定价，已降价74%。“没有最低，只有更低”，沃森生物5月再次刷新了HPV疫苗价格新低，沃泽惠参与海南省采购的中标价格为63元/支。
无限制的价格战并不能扭转国产替代的僵局，毕竟进口产品也可采取同样方式应对，从国产HPV疫苗能从GSK和默沙东口中夺食，且将GSK从二价HPV疫苗市场边缘化的表现来看，产品实力才是市场竞争的硬道理。
更高价国产来袭，从价格战回归实力战
默沙东能够在HPV疫苗领域称霸的最强实力，就是其产品价次更高，保护亚型覆盖更多，成都生物制品研究所的四价HPV疫苗的上市申请获受理，极大可能将国产替代从价格僵局中解救出来。
先彻底挤掉一个对手，同时向最强者开炮。2款国产二价HPV疫苗的获批，已将GSK的希瑞适挤到了市场边缘，国产四价HPV疫苗一旦获批，希瑞适或将彻底落败，选择退出中国市场是迟早的事。
若此后一段时期内未有新的HPV疫苗产品获批，未来，国内市场就只剩下国产二价和四价疫苗，以及默沙东的四价和九价疫苗。
值得一提的是，默沙东的四价HPV疫苗在2款国产二价疫苗的挤压下，已凸显下滑趋势，据智飞生物2023年报显示，其代理的默沙东佳达修的2023年批签发量已由2022年的1402.84万支减少至1034.34万支，下滑率达26%。
图片来源：智飞生物2023年报
国产HPV疫苗替代之路上的最后一个“堡垒”以后将只剩下默沙东的佳达修9，且笔者分析认为，国产四价HPV疫苗一旦获批，因定价的优势，在向佳达修发起决战的同时，也会向佳达修9开启辅助性“攻击”。
默沙东的悠哉日子已不多，后续国产相当给力。据统计，截止目前，国产在研已处于Ⅲ期临床试验阶段的九阶HPV疫苗有5款，分别自来康乐卫士、博唯生物、瑞科生物、万泰生物和沃森生物，另外还有2款更高价次的国产HPV疫苗，分别为国药中生的十一价疫苗和神州细胞的十四价疫苗。
资料来源：康乐卫士港股IPO招股书、CDE官网
国产九价HPV疫苗研发进展十分顺利，康乐卫士在招股书中透露，九价HPV疫苗(女性适应症)预计在2025年向国家药监局提交BLA；沃森生物在2024年4月回复投资者提问中表示，九价HPV疫苗与同类疫苗免疫原性比较的Ⅲ期临床试验已处于数据统计分析和撰写临床研究报告阶段；万泰生物也在4月发布公告称，九价HPV疫苗Ⅲ期临床试验已收到第三方统计公司交付的主要数据初步分析结果且符合预期，预计2025年起，将有多款国产九价HPV疫苗获批上市。
值得一提的是，康乐卫士在招股书上还透露，预计在2025年向印度尼西亚BPOM提交九价HPV疫苗BLA，这意味着国产HPV疫苗还将在国际市场与默沙东一争高下。
漏洞已封，进口或再无回旋余地。高危HPV类型也可感染男性并引发阴茎癌、肛门癌、头颈癌等疾病，中国目前男性市场还处于真空期，据统计，中国男性适龄接种人数比女性人数更多。
图片来源：康乐卫士港股IPO招股书
在美国，默沙东的Gardail9早已获批用于男性接种，其也在积极布局中国男性市场，在2022年于国内启动了2项男性Ⅲ临床试验，不过，在同年启动九价HPV疫苗男性Ⅲ临床试验的还有康乐卫士，此外，博唯生物在2024年6月也首次公示了男性Ⅲ临床试验。
价次越高意味着保护亚型的覆盖越全，国药中生的十一价疫苗和神州细胞的十四价疫苗，已封住未来进口HPV疫苗可能再通过高价次卷土重来的“大门”，值得一提的是，康乐卫士在2024年3月正式启动了十五价HPV疫苗的I期临床试验，该产品覆盖IARC定义的全部高危型HPV亚型，可将宫颈癌保护率提高至96%以上。
值得一提的是，康乐卫士十五价HPV疫苗是全球范围已上市或已获得IND批准的最高价次HPV疫苗。
结 语
靠入门级产品撕开市场口子，再靠价格战与进口高端产品抗衡，最终靠高端产品完成对进口产品的全面清理，国产HPV疫苗正在通过这一路径实现国产的完全替代，时至今日，离最终目标已越来越近。
参考来源：
相关药企官网、公告及年报
康乐卫士港股IPO招股书