作者：广东君龙律师事务所 郑佳；广东君龙（坪山）律师事务所 张巍巍
我国药品专利纠纷早期解决机制（下称中国药品专利链接制度）自2021年6月1日第四次修正的《专利法》实施以来，已运行2年半有余。近日，首个斩获12个月市场独占期的依维莫司案终于出炉。本文通过梳理和分析该案，以期为仿制药上市许可申请中涉及的专利无效宣告策略提供思路。
1、独占期介绍
《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（下称《实施办法》）第十一条：“对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。市场独占期限不超过被挑战药品的原专利权期限。市场独占期内国家药品审评机构不停止技术审评。对技术审评通过的化学仿制药注册申请，待市场独占期到期前将相关化学仿制药注册申请转入行政审批环节。挑战专利成功是指化学仿制药申请人提交四类声明，且根据其提出的宣告专利权无效请求，相关专利权被宣告无效，因而使仿制药可获批上市”。
笔者根据上述规定，将独占期概括为：
获得市场独占期=首个挑战专利成功+首个获批上市
（其中“挑战专利成功”是指：化学仿制药申请人提交四类声明+对相关专利提出无效宣告请求+相关专利被宣告无效）
2、依维莫司案简介
2.1 案件背景
2024年1月2日，国家药监局官网显示，中国生物制药旗下核心企业正大天晴药业集团股份有限公司（下称正大天晴）研发的依维莫司片（晴维时）正式获批上市（见图1）。依维莫司是由瑞士诺华制药原研的mTOR抑制剂，用于治疗多种癌症，全球年销售额一度超过20亿美元。正大天晴的依维莫司片不仅为国内首仿，注册证书显示，其还将成为我国药品专利链接制度实施以来，以“首仿获批+首个挑战专利成功”获得12个月市场独占期的产品[1]。
图1 正大天晴依维莫司片获批查询结果
图2 依维莫司片涉及的专利登记、专利声明、专利无效以及仿制药上市时间轴
笔者根据本文2.2-2.7制作了时间轴，从时间轴来看，诺华公司原研的依维莫司片相关的3个专利均被正大天晴提起无效宣告，且分别于2022年2月25日、2022年3月8日和2022年3月25日被国家知识产权局（下称国知局）宣告全部无效；此外正大天晴还于2022年1月29日针对3个专利作出了4.1类声明；且正大天晴研制的依维莫司片于2023年12月28日被国家药品监督管理局（下称药监局）作为首个依维莫司片仿制药批准上市。
可见，正大天晴的依维莫司片满足了《实施办法》关于独占期的要求，其也意味着药监局在该药品获批之日起12个月（即2024年12月28日）内将不再批准其他的依维莫司片仿制药上市。
2.2 药品基本信息
依维莫司片，英文名称：Everolimus Tablets，商品名：飞尼妥®，Afinitor®，活性成分：依维莫司，分子式：C53H83NO14，分子量：958.2，结构式[2]：
适应症：1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者；2、不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者；3、需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者，本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤体积的缩小）来证明，尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长，包括3个规格：2.5mg、5mg和10mg[3]，药监局查询已获注册证的情况如下：
2.3 药品基本信息
诺华的依维莫司2009年在欧盟和美国上市，2013年1月在中国境内上市。
2.4 仿制药上市申报情况
自中国药品专利链接制度实施以来，各仿制药企提出依维莫司片仿制药上市许可申请的情况如下：
2.5 原研药企专利登记情况
2.6 仿制药企专利声明情况
声明类型：
1类：中国上市药品专利信息登记平台中没有被仿制药品相关专利信息（专利信息登记平台登记号、登记的专利号均填写“无”）；
2类：中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权已终止或者被宣告无效，或者仿制药申请人已获得专利权人相关专利实施许可（在备注中注明相应的具体情形）；
3类：中国上市药品专利信息登记平台收录有被仿制药品相关专利，仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市；
4.1类：中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权应当被宣告无效；
4.2类：仿制药未落入中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权保护范围。
2.7 涉案专利情况
1号专利：专利号：200780004302.4，专利名称：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素用于制备药物的用途，专利申请日：2007年1月31日，专利授权公告日：2016年6月1日，有1个无效记录，无效案号：4W112788，决定号：第54747号，无效请求人：正大天晴，无效请求日：2021年7月31日；无效决定日：2022年3月8日；无效结果：宣告全部无效；决定要点：就医药用途发明而言，判断发明相对于现有技术是否显而易见时，需要考虑本领域技术人员是否会尝试采用某物质治疗某疾病以及该尝试是否有合理的成功预期，如果本领域技术人员会考虑尝试采用某物质治疗某疾病，且具有合理的成功预期，则该医药用途发明不具备创造性。药物的作用机制的复杂性是否构成两个具有该作用机制的药物相互替代的阻碍，可以从作用机制复杂性是否足以排除两者使用上的可替代性以及两个药物应用上的关联程度两个方面进行考察。
2号专利：专利号：201310425110.8，专利名称：结节性硬化症治疗，专利申请日：2007年1月31日；专利授权公告日：2017年11月21日，有1个无效记录，无效案号：4W112789，决定号：第54976号，无效请求人：正大天晴，无效请求日：2021年8月1日；无效决定日：2022年3月25日；无效结果：宣告全部无效；决定要点：根据该条款的规定，就医药用途发明而言，判断发明相对于现有技术是否显而易见时，需要考虑本领域技术人员是否会尝试采用某物质治疗某疾病以及该尝试是否有合理的成功预期，如果本领域技术人员会考虑尝试采用某物质治疗某疾病，且具有合理的成功预期，则该医药用途发明不具备创造性。药物的作用机制的复杂性是否构成两个具有该作用机制的药物相互替代的阻碍，需要从作用机制复杂性是否足以排除两者使用上的可替代性以及两个药物应用上的关联程度两个方面进行考察。
3号专利：专利号：200680051365.0，专利名称：利用mTOR抑制剂治疗神经内分泌肿瘤，专利申请日：2006年11月20日；专利授权公告日：2015年2月25日，有1个无效记录，无效案号：4W112558，决定号：第54172号，无效请求人：正大天晴，无效请求日：2021年6月19日；无效决定日：2022年2月8日；无效结果：宣告全部无效；决定要点：正确理解权利要求、恰当界定保护范围是准确判断发明是否符合可授权条件的关键基础。授权确权程序中对权利要求的理解应当遵循以权利要求内容为准的基本原则，基于本领域技术人员在综合阅读权利要求、说明书及其附图后对权利要求文字记载内容的通常含义进行理解，避免在权利要求没有相关记载的情况下，利用说明书内容或当事人的意见陈述对权利要求进行不当限缩。对于已知化合物的新用途发明，如果本领域技术人员无法根据现有技术预测该用途，则应当在说明书中记载足以证明该化合物可用于所述用途并能解决其技术问题并达到预期效果的实验数据，否则将无法达到能够实现的要求。对于制药用途发明而言，如果说明书只记载了药物针对生化指标的试验结论，需要判断该生化指标与请求保护的发明所针对疾病之间的对应性。只有当该指标与所述疾病的发展状态和/或治疗进程具有明确的关联性时，本领域技术人员才能够基于所述指标检测结果确认药物对于该疾病的治疗效果。对当事人提交的补充实验数据予以接受的前提是，补充实验数据所要证明的技术效果应当是从专利申请文件公开的内容中能够得到的。对于已在说明书中公开或隐含公开的待证事实，补充实验数据可用于进一步补强证明其真实性，但不能单独用于证明在申请日前尚未完成的事实，即无法通过补充实验数据克服原申请文件固有的公开不充分的缺陷，不能因为对补充数据的接纳而事实上突破了先申请制原则。
3、从依维莫司案看仿制药上市许可申请涉及的专利无效策略
在依维莫司案中，如上图2，正大天晴于2022年1月29日针对相关的3个专利做出4.1类声明，在上述动作前，正大天晴针对相关的3个专利分别提起了无效宣告请求；如前文所述，正大天晴于2022年1月28日提交了仿制药上市许可申请，随后提起仿制药上市许可申请的企业为迪康倍，其申请时间为2022年10月21日，可见，正大天晴在依维莫司片上，不仅药品注册申报的速度领跑同行，在专利无效方面更具有先发制人之势，基于上述双快，正大天晴成为首个扣响“12个月市场独占期”大门的幸运儿。
但是，回看正大天晴的另一个品种艾地骨化醇，则没有那么幸运，如图3所示，正大天晴于2021年6月10日即对相关专利提起了无效宣告请求，且该专利于2021年12月30日被宣告无效，笔者进一步查询正大天晴关于艾地骨化醇仿制药上市许可申请的时间，发现其为2023年8月17日。虽然正大天晴首个挑战专利成功，但其仿制药品并非首个获批上市，故其在艾地骨化醇案中无缘“12个月市场独占期”。
图3 中国药品专利链接第一案时间轴
在艾地骨化醇案中，与正大天晴共同挑战专利成功的还有四川国为制药有限公司（下称国为），笔者分析认为，国为无缘“12个月市场独占期”的原因主要有两个：①国为在提交仿制药上市许可申请时，所做声明为1类，并非4类；②其并非首个获批上市。
关于第①项，由于国为2021年4月15日已经对相关专利提起了无效宣告，实质上属于4.1类声明，其之所以做出1类声明，推测其可能是因为对声明理解有误或者信息不同步所致。
关于第②项，国为艾地骨化醇的获批时间比首个获批上市的河南泰丰生物科技有限公司（下称泰丰）晚了7天，笔者进一步查询两者分别提交仿制药上市许可申请的时间发现：国为的申请时间为2021年7月21日，而泰丰的申请为2021年2月6日，相差近4个月。
试想，如果国为早一些提交仿制药上市许可申请，使得其早于泰丰上市，成为首个获批上市，且其所做声明实质上、形式上均为4类，那么首个“12个月市场独占期”极有可能在更早的时间花落国为。
由于艾地骨化醇没有产生“12个月市场独占期”，笔者查询，截止2024年1月4日，已经获批的艾地骨化醇软胶囊仿制药已经达到6家。
通过对依维莫司和艾地骨化醇2个案件的对比，关于仿制药上市许可申请涉及的专利无效宣告策略，笔者有如下思考：
（1）如果针对目标品种的仿制药开发进度在行业内具有领先优势，此时，仿制药上市许可申请人应高度重视对原研药相关专利的调研并尽早展开无效宣告请求，争取拿下市场独占期，具体可参考依维莫司案中的正大天晴。
（2）针对目标品种的仿制药开发进度在行业内不具有领先优势，此时，仿制药上市许可申请人针对原研药相关专利提起无效宣告请求需相对慎重，避免出现自己无缘市场独占期，却为同行提供审批便利“为他人作嫁衣裳”的情形，具体可参考艾地骨化醇中的正大天晴和国为。
（3）关于“仿制药上市许可申请人是否一定需要先提出第四类声明，再提出专利无效宣告请求”的问题，根据最新《专利审查指南》的指引，既可以先提第四类声明再提无效，也可以先提无效再提第四类声明。不过，针对先提无效再提第四类声明的情形，如依维莫司案中的正大天晴的情形，应当注意及时提交表明该无效宣告请求案件涉及中国药品专利链接制度的相关证据：进行口头审理的案件最迟在口头审理辩论终结前提交；不进行口头审理的案件最迟在无效宣告决定作出前提交。
参考文献：
[1] 中国证券报中证网，正大天晴依维莫司首仿获批拿下中国专利链接制度首个“独占期”[EB/OL]（2024.1.2）[2024.1.4]
[2] Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs, AFINITOR[EB/OL]（2022.2.1）[2024.1.4]
[3] 搜狐网，mTOR抑制剂依维莫司中文版说明书[EB/OL]（2019.3.19）[2024.1.4]