ALPINE 是原Dendreon CEO Mitchell Gold 联合两位前Amgen蛋白／抗体工程专家Michael Kornacker和Ryan Swanson创建的。2017年7月，ALPN通过并购原NASDAQ上市公司Nivalis Therapeutics实现曲线上市。
ALPN是一个利用variant immunoglobulin domain™ (“vIgD”)技术开发免疫治疗产品的临床阶段生物科技公司。免疫细胞之间通过受体／配体的相互作用形成免疫突触，传达免疫激活（共刺激分子）或免疫抑制（共抑制分子）的信号。目前的主流是开发针对共刺激分子的激活性抗体，或者共抑制分子的抑制性抗体来激活T细胞免疫来治疗肿瘤；另一方面，也可以通过开发针对共刺激分子的抑制性抗体，或者共抑制分子的激活性抗体用于治疗自身免疫病。共刺激分子和共抑制分子基本都属于Ig super family成员，因为局部蛋白序列的保守性，存在一个受体有多个配体（或者一个配体有多个受体）的可能性，这也是免疫调控异常复杂的原因之一。ALPN的vIgD技术其实与抗体技术是异曲同工的，举个例子，为了开发ICOS的抑制分子，首先通过error prone PCR方法在酵母构建ICOSL extracellular domain 的突变文库（ICOSL vIgD文库）, 然后通过筛选，得到能高效结合ICOS的vIgD酵母株（比原始ICOSL亲和力更强）。在此基础上，还可以利用ICOSL vIgD文库筛选可以结合CD28的酵母株，这样就能得到既结合ICOS又结合CD28的vIgD。最后，通过分子克隆的方法把所需的vIgD与Fc融合表达，就能得到类似抗体的候选药物。
如果说抗体药物注重的是特异性亲和力， vIgD技术注重的就是可塑性，可以根据需要得到多亲和力多形式的候选药物：
目前,ALPN有两个候选药物：
1. ALPN-101
ALPN-101是dual ICOS/CD28 antagonist,用于自身免疫病的治疗，第一个开发的适应证是Acute Graft-Versus-Host Disease ，用于steroid refractory GVHD的二线治疗。后续的适应证包括Lupus，Sjögren’s Syndrome， Psoriatic Arthritis， Rheumatoid Arthritis等等。
CD28是naïve T cell 的关键共刺激分子，ICOS是activated T cell,特别是Follicular helper T(Tfh,调控抗体产生的关键T cell subset)的关键共刺激分子，ALPN-101希望通过封闭这两个受体，抑制自身免疫反应。
针对CD28的抑制剂,目前有两个上市药物，BMS 2005年上市的Abatacept（用于各种自身免疫病）和2011年上市的Belatacept（用于肾移植的免疫排斥反应），它们都是CTLA4-IgG1 FC融合蛋白，通过和CD28竞争结合CD80/86，从而避免T cell激活。Abatacept 2017销售额达到24.8亿美元。
针对ICOS的抑制剂，Amgen和MedImmune合作开发的ICOS抑制性抗体Prezalumab（AMG557）在临床实验中与安慰组效果没有差异，在2018年已经全面终止临床实验。
ALPN-101只有一个Ig domain，但可以分别高亲和力的结合CD28和ICOS，相当于Abatacept + Prezalumab。体外实验显示，ALPN-101对比Abatacept，Prezalumab的单用和联用，能更好抑制细胞因子的表达。此外，在Humanized Graft-Versus-Host Disease (GVHD)和Collagen-Induced Arthritis模型中，ALPN-101显示了比Abatacept／Belatacept 更好的效果。
目前，ALPN-101在phase I 的健康人剂量递增实验中显示良好的安全性，目前开始phase I/II，招募病人组，用以安全性和有效性的观察。
ALPN-101因为Prezalumab的失败蒙上一层阴影，但是ALPN-101可能优于Abatacept／Belatacept，如果phase I/II有好的结果，ALPN-101可能有机会成为广谱的自身免疫病治疗药物。
2. ALPN-202
ALPN-202是dual PD1/CTLA4 inhibitor和 PD-L1-dependent CD28 co-stimulator,换言之就是一个IgD有三重效果。体内实验表明ALPN-202单用比PD-L1抗体有更好的抑制肿瘤效果。肿瘤免疫治疗的热度和重要性就不需要细说了，ALPN希望ALPN-202成为最佳单品。目前，针对各种晚期肿瘤病人的一期临床正在招募中。
3. 其它
ALPN的vIgD技术平台，原则上可以用于开发各种单效，多效的类抗体药物，也能用于CAR-T开发。实际上，2015年，ALPN与KITE达成了高达$535M的合作开发协议，但并没有进一步的披露。ALPN是一个小公司，因此目前只能支持开发两个临床阶段产品。如果有强大的资金支持，ALPN的vIgD技术平台是可以大有作为的。
4. 展望
ALPN的优点：市值小，空间大；技术平台独特，有被收购的可能；两个产品都有巨大的市场；CEO能力很强， R&D head背景非常牛。缺点：两个产品都处于临床早期，需要一两年才能有结果，有失败的可能；