$加科思-B(01167)$ $Revolution Medicines(RVMD)$

膜拜学习了一下revolution的RMC-6291分子胶设计思路，简直是艺术。。

RMC-6291的思路简单的说，

1、 kras g12c 可以和一种亲环蛋白A（CYPA）表面静电相互匹配，如果存在一种药物可以介导形成复合物，CYPA就可以挡住 kras g12c和下游效应因子（PI3K BRAF SOS1等）结合的位点，实现抑制通路的效果。

2、先找到CYPA的一种天然配体，然后在这个天然配体基础上设计了新的化合物，共价结合效率高于目前主流的inactive kras抑制剂

3、然后就是做药物筛选，测定三元复合物的半衰期，大于8h；证明对g12c的选择性、证明对active kras的选择性；确认kras 和CYPA的各种残基不影响复合物形成。

4、更关键一步，证明药物起效依赖于CYPA的存在，并且CYPA要在不同癌症组织中高表达且没有强异质性。

这种设计结果是很漂亮的，active kras的抑制生效比inactive的要快，因为inactive的受GTP水解效率限制，而且对sotorasib和adagrasib耐药人群仍然可以结合。

继续看好这公司。