被家里人diss 为什么没有研究研究女性的疾病，所以这几天主要探索女性身体奥秘，研究妇女癌症去了，感觉女性真挺难的。。。主要的癌种更像是进化出来的一种惩罚机制。
因为关于女性常见肿瘤研究的报告已经很多了，就不严谨的讲讲逻辑，欢迎纠正：
1、先说说月经周期
雌性激素分为雌激素和孕激素，女性每个月身体内的激素水平随着月经周期不断潮汐变化。 从月经第一天算起，雌激素开始增长，身体为怀孕做准备，乳腺小叶、导管开始扩张（扩张是为了准备产生乳汁，所以胸痛），垂体分泌促性腺激素释放激素促使卵巢内卵子逐渐成熟，同时孕激素开始增长，孕激素可以使子宫内膜增厚为受精卵着床做准备。 卵子成熟后身体雌激素到达顶峰，卵泡释放出成熟的卵子，排卵后卵子存活几天，这时候没有受精的话卵子开始死亡被身体吸收（女人一生中可产生的卵子数量在婴儿时候就确定的，每次月经排出一个然后部分死亡，绝经的时候卵巢内只剩下几千个卵子）。排卵后残余的卵泡则转变成黄体释放大量的孕激素，子宫内膜为胚胎植入准备，此时孕激素达到顶峰。如果两周内胚胎植入没有发生，黄体则开始死亡并引起急剧的激素浓度下降，引起子宫内膜动脉持续收缩，细胞坏死，最后剥落的内膜排出体外，也就是月经。
痛经就是子宫内膜脱落的过程中，可能会因为比如子宫前后位的原因，导致前列腺素过度分泌刺激子宫平滑肌收缩，引起子宫缺血、缺氧，这种称为原发性痛经，续发性痛经可能是一些病变导致，比如常见的子宫内膜异位症。
2、乳腺癌的机制和药物
（1）乳腺在雌激素到达顶峰后开始缩小，其中有些组织复原不回去，就是平时常听到的乳腺增生，所以乳腺增生不完全是病，部分是生理性的，过一阵子可能就好了。而常说的乳腺结节只是一种症状，包括了增生性结节。正常ct发现有增生，如果不是很大，医生就会安排随访，如果随访几个月后发现增长较快的时候才会安排进一步检查是否是病理性的增生。
总结来说，女性的乳腺是每个月在扩张收缩这个循环中，身体在一直为怀孕做准备，通过激素进行组织的调节，但是乳腺上皮细胞处在较高浓度的雌激素环境中能够增加癌症形成的风险，所以其实身体每次循环都在累加患癌风险。。目前乳腺癌已经超越肺癌成为了全球第一高发的癌症，个人猜测某种程度也是和全球生育率下滑的趋势有关。
（2）上面讲了乳腺的这个生理周期和机制，再来看看乳腺癌的临床分型。
分为雌激素受体/孕激素受体阳性 (ER/PR+)，也称为激素受体（HR） 乳腺癌，人表皮生长因子 2 型受体阳性(HER2+) 乳腺癌，以及三阴性乳腺癌 (TNBC，ERPRHER2都是阴性) 。其中HER2+乳腺癌占比在15%-20%左右，三阴性乳腺癌患者占比 15%左右，HR+乳腺癌患者占比 70%左右。
是不是很明显了，肿瘤分型中起大头作用的还是这个雌激素，另外小部分是上皮细胞直接作用在乳腺小叶或者导管上。根据这个发病机制，也可以很自然的想到，在HR+乳腺癌中一线疗法肯定会有雌激素维持疗法，而在HER2+的乳腺癌一线疗法主要靶点会是HER2的抗体疗法。 三阴性乳腺癌目前没找到驱动基因，所以主流还要parp、化药、pd1等。
除了卵巢来源，雌激素的主要来源也有来源于雄性激素、脂肪细胞（绝经后女性），同时雌激素主要是垂体控制生成、最后由肝脏代谢，所以肥胖、心情、饮食肝脏负担过重都会导致所谓的内分泌失调。
根据这几个原理，内分泌药物分为选择性ER调节剂SERM（如他昔莫芬，与雌二醇竞争雌激素受体)、卵巢功能抑制剂OFS（戈舍瑞林，绿叶制药，抑制垂体分泌促卵泡激素和促黄体激素）、芳香化酶抑制剂AI（如阿那曲唑，抑制肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用生成雌激素）、ER下调剂SERD（如氟维司群，益方生物，引起雌激素受体降解及信号通路的阻断）。而HER2药物里绝对一线就是曲妥珠+帕妥珠联合疗法了，同时目前还有恒瑞的吡咯替尼。
（3）在药物使用过程中不可避免的会出现一些耐药问题。
首先是内分泌治疗，随着研究者对内分泌治疗耐药机制的深入了解，相关靶点主要集中在: CDK4/6-视网膜母细胞瘤基因(Rb)信号通路、PAM通路、芳香化酶抑制剂（AI）后出现的ESR1突变、生长因子受体信号通路和HER2突变以及表观遗传性改变。而细胞周期检查点是这几个耐药信号通路的交汇点，同时也是雌激素受体(ER)在整个受体信号转导过程中诱导基因转录的关键节点。所以CDK4/6抑制剂逐渐被验证成为 HR+乳腺癌的一线激素联用药物（联用一线os50-60个月）。CDK4/6的后线疗法有下游的AKT（来凯医药）、mTOR靶点等。
在HER2+耐药后线，目前就是以老套路HER2 ADC为解决耐药方向，所以有了T-DM1和国产荣昌生物的RC48，以及后来鼎鼎大名的DS-8201，目前DS8201由于非常出众的疗效（os39个月），也有了往一线替代的可能。
以上2类癌症再往后线的市场以及三阴性乳腺癌的后线，目前还没有很好的药物，主要是以TROP2为靶点的ADC药物了，也就是非常出名的Trodelvy（HR+三线os14个月，三阴性os12个月），以及今年esmo表现很不错的国产adc $科伦博泰生物-B(06990)$ 的skb264。
3、卵巢癌的机制和药物
（1）上面讲到了，卵子从卵巢中排出经过输卵管，如果在这里没有等到来的精子结合失败则会死亡，反之如果受精成功，受精卵则会沿路继续游到子宫中着床。月经期女性身体分泌前列腺素刺激子宫收缩，帮助子宫内膜脱落排出，但是这个排出的过程中有可能会存在经血逆流，也就是部分含有子宫内膜细胞的经血由输卵管逆流到盆腔。经血逆流会导致子宫内膜样细胞沉积在子宫外，比如输卵管内，而这个异位子宫内膜也受到性激素的影响，然后随同月经期反复脱落出血，如果病变发生在卵巢上，每次月经期出血致使卵巢增大，从而形成内含陈旧性积血的囊肿，也被称为巧克力囊肿。雌激素本身也可能可促进腹膜细胞或者胚胎细胞转化为子宫内膜样细胞。这类子宫内膜异位症是可能导致卵巢癌的重要原因，而这个异位症很直观的看，风险和卵巢排卵的次数是完全正相关的，因此一些研究者认为排卵与患卵巢癌的风险存在关系。
（这个过程部分女性可能会觉得很疼，所以会服用布洛芬等止疼药，布洛芬原理就是抑制花生四烯酸在环氧酶的作用下分解形成前列腺素，但这也许会导致使用止痛药后血量减少但是月经期延长。）
除此之外，目前已知的致癌原因还有遗传性基因改变。增加患卵巢癌的风险的基因包括 BRCA1 和 BRCA2。这些基因也会增加患乳腺癌的风险。还有其他几个基因改变会增加患卵巢癌的风险，包括林奇综合征相关基因改变、基因 BRIP1、RAD51C 和 RAD51D。卵巢癌的发病率也和年龄存在一定关系，卵巢癌在40岁以下的妇女中较少见，大多数在绝经后发展。
（2）由于卵巢癌还缺少足够的驱动基因认识，手术治疗仍是卵巢癌治疗的重要基石，但手术需达到理想的细胞减灭R0切除。而且手术虽然对于III期或以下的患者的生存改善效果确认，但对于IV期患者的生存获益改善未达到统计学意义，IV期卵巢癌已出现远处转移，腹盆腔病灶手术的必要性存在争议。如果是铂敏感复发患者，即一线化疗末次治疗结束后至复发的间隔时间大于 6 个月者，且预计复发病灶可以完全切除，达到无肉眼残存肿瘤者，可考虑再次肿瘤细胞减灭术。
化疗药物根据手术进展分为辅助治疗、维持治疗和后线治疗。
新辅助化疗以紫杉醇联合卡铂为首选，也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗以及parp抑制剂在新辅助治疗中的应用。
维持治疗中主要是应用PARPi，临床显示可显著延长新诊断卵巢癌患者的无进展生存期，尼拉帕利和rucaparib 2022年更新在全人群中的PFS分别为13.8个月和20.2个月，SOLO1结果显示，奥拉帕利单药维持治疗在BRCA突变的新诊断卵巢癌患者中，7年OS率达67%，降低死亡风险45%；PAOLA-1结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗在HRD阳性人群中OS长达75.2个月。贝伐珠单抗也可应用在维持治疗中联用。
后线治疗中，又分为（1）铂耐药复发：肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效（铂类难治型），或化疗有效但无化疗间隔＜6 个月复发者（铂耐药型），对于铂敏感复发仍可接受含铂的联合化疗；（2）铂敏感复发：肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔≥6个月复发者，暂时无特别有效药物，只能首选非铂类单药（多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康）±贝伐珠单抗，有效率 10%～25%。对于无法耐受化疗或化疗无效的复发患者，也可考虑联用内分泌治疗，药物和乳腺癌中使用的类似，但是总体有效率大约 10%。
2022年，FDA加速批准Elahere上市，华东医药拥有国内权益，elahere用于治疗末线叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌患者，叶酸受体α（FRα）是一种在卵巢癌中高表达的细胞表面蛋白，在正常组织中不表达或限制性低表达，但在90%的上皮性卵巢癌中高表达，并且其表达水平不受化疗药物的影响，可能是靶向治疗卵巢癌的理想抗原，elahere数据显示总有效率ORR为31.7%。日本卫材在22年的ASCO上也公布了MORAb-202的一期数据，在1.2 mg/kg组中orr都超过了50%，相当亮眼。 FRα很有可能重塑卵巢癌格局，应重点关注。
最后顺便说一下宫颈癌，HPV持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要因素，而HPV 主要是通过性传播，且宫颈癌如果保持密切筛查可以使风险减少70%~90%（早期会有明显症状就可以介入），所以虽然目前的发病率还较高（年新增超10万），但是随着体检普及以及HPV疫苗的全面普及，有望全面降低发病率。2020年世卫组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》，其中就有概述三个关键措施：疫苗接种、筛查和治疗。这是WHO首次承诺消除一种癌症。
目前宫颈癌早期也是手术为主，复发后的治疗则是化疗结合pd1。 所以按照发病顺序，可以关注：$亚虹医药-U(SH688176)$ 的光动设备，可以在宫颈高级别鳞状上皮内病变还未发展成宫颈癌阶段介入。康方生物的卡度尼利替代pd1进行宫颈癌一线。 $再鼎医药(09688)$ 的TF ADC冲击pd1联用一线治疗。 HPV疫苗标的就比较多了。