$圣诺医药-B(02257)$ 4月12日公布了STP122G用于治疗凝血异常的一期临床。公司前段时间也召开了个交流会，参与了一下。这个月比较忙，所以只能简单收集一些信息，做个记录分析（信息主要来自于公开渠道或论文，我主要是整理）。
公告中提到一期主要是健康受试者给药，目标以十一因子為靶點用以治療抗凝血，如心房顫動、肺栓塞、深層靜脈血栓(DVT)及預防因手術而導致的深層靜脈血栓。交流中有一位专业的投资人提到在脑卒中领域的作用，李宾总确认了卒中方向的可能性。（吐槽一下，有问的很奇怪的问题，问705为啥不用os orr这类指标做临床终点….癌细胞都完全清除还需要啥OS，我想这位提问者可能更关注moderna的黑色素瘤Keynote942吧。）
1、抗凝药物的临床价值
栓塞主要可分为两种，动脉栓塞以及静脉栓塞。（圣诺公告中的适应症就是针对栓塞）
动脉栓塞大部分起因于粥状动脉血栓生成，另一个常见的原因是心房纤颤，心房纤颤造成血液流动阻滞。卒中的主要病因分为动脉阻塞（缺血性脑卒中）或血管渗漏或破裂（出血性卒中），其中缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，当大脑血管变窄或堵塞，导致血流严重减少（缺血）时，就会发生这种疾病。血管中的脂肪沉积或者随血液流动（通常来自心脏）并滞留于大脑血管中的血凝块或其他碎片会引起血管堵塞或狭窄。脑卒中是中国成年人致死首位病因，推算18年≥ 40 岁居民脑卒中现患人数 1 242 万， 每年 196 万人因脑卒中死亡。
静脉栓塞有多种类型，分为深静脉（主要影响腿部的静脉，症状主要是组织肿胀，导致局部红肿）、肝门（可能导致高血压和阻滞血流输往肝脏的血流）、肾静脉、颈静脉（导致多种并发症，例如全身性败血症、肺栓塞，以及是神经乳头水肿）等。
2、十一因子的临床价值
血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物。出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。近年来，有关人类FXI缺陷或FXI水平升高的临床资料，以及动物FXI缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FXI是出血风险小的抗栓防治新靶点。
3、凝血机制及十一因子的作用
血管壁受损后所发生的血管壁、血小板和血浆凝血因子三者的相互作用称止血机制。
凝血机制分为三个过程：
1、初期止血，受损血管的收缩，内皮下胶原组织暴露，血小板在受损血管表面粘附聚集，形成初期止血栓。
2、二期止血，在形成初期止血栓的部位进一步形成纤维蛋白凝块。活化的血小板表面在血小板活化时释出膜磷脂和钙，有效地集合参与在凝血酶原激活物中的凝血因子，从而催化凝血酶的形成。损伤局部产生的凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，后者进一步加固血小板血栓并网罗红细胞使持久性血凝块增大；促使更多的血小板活化、释放出活性物质以及活化的血小板合成并释出血栓素(TxA2);促使凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ，纤维蛋白稳定因子）的活化，使纤维蛋白交联而形成稳定的纤维蛋白凝块。
3、第三阶段，血块收缩。由血小板聚合物，纤维蛋白丝，和陷入的红细胞所组成的疏松的网状物形成牢固的凝血块。同时血小板牵拉纤维蛋白束使血栓收缩，挤出多余的液体，被挤出的液体就成为血清。
从图里也可以看出，血小板和凝血因子是生理性止（凝）血的重要成分，凝血过程主要是血小板的聚集过程与纤维蛋白形成过程结合作用，分别代表了凝血的两条信号通路，药物开发主要也是分别针对这两个通路设计的（血管壁也发挥作用，暂时先不研究了）。
其中凝血因子主要参与的是纤维蛋白的形成过程，简单的说：①凝血酶原转变成凝血酶。②凝血酶分解纤维蛋白原产生纤维蛋白凝血块。③纤维蛋白凝块形成。 这个过程又称为凝血级联反应，分为内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)。
FXI是维持内源性途径所必需的因子，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成作用，而且从因子关系图中可以看出，FXI由于不参与外源性凝血，所以不会导致其他部位受损后的凝血失效。同时，依赖FXIa生成的大量凝血酶可激活凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)而下调纤溶系统。
4、目前针对卒中主要的药物类型
动脉和静脉血栓的发病原理不同，动脉血栓形成中由于动脉血压大、流速高，凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度，只有在动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小板使局部动脉管腔狭窄，才使凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，而网络血细胞形成血栓。而静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血，因此静脉血栓是主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液高凝状态目前也被称为易栓症，其原因可分先天性和继发性。继发性高凝可见于恶性肿瘤，先天性心脏病，口服避孕药，肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等，长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因。
抗血小板药物。血小板是血液中形成血块的细胞。抗血小板药物会使这些细胞的黏性降低，从而减少血块，如ADP受体抑制剂、还原氧化酶抑制剂、血小板糖蛋白IIa受体抗结剂，最常用的抗血小板药物是还原氧化酶抑制剂阿司匹林。动脉血栓治疗侧重抗血小板治疗，应用抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷等可减少动脉血栓的发生。
抗纤维蛋白血栓药物。包括维生素K拮抗剂、凝血因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂（水蛭素）、肝素类如普通肝素（肝素钙、肝素钠）和低分子肝素（依诺肝素、低分子肝素钠）；这些药物将减少凝血。肝素起效很快，可在住院期间短期使用，多用于急性。起效较慢的华法林（Jantoven）可长期使用。华法林是一种强效的血液稀释药物，但需要严格观察副作用，定期接受血液检测。还有多种新型血液稀释剂（抗凝剂）可以预防发病风险高的患者发生卒中。这些药物包括达比加群酯（Pradaxa）、利伐沙班（Xarelto）、阿哌沙班（Eliquis）和艾多沙班（Savaysa）。静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝所致，因此应增加活动和使用抗凝血药如华法林、肝素，而且应该注意有无易栓症。
溶栓药，直接溶解血栓。此类药物可以直接或间接激活纤溶酶原，使纤溶酶原转化为纤溶酶，从而降解纤溶蛋白，溶解血栓。较抗凝疗法更为直接而有效，但最好在血栓形成后 1～2 天内使用。用于临床药物有链激酶 (SK)、尿激酶(UK)、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA) 等。
但有数据表明，目前接受抗凝药物治疗的患者, 发生颅内出血的比率为0.1%~0.3%， 颅内出血的患者死亡率高达50%。还有一些患者本身就患有可能会导致出血倾向的其他疾病而不适合使用目前市面上的抗凝药, 如心房颤动患者、胃穿孔患者和严重肾病的患者。这些临床问题清楚地表明, 研究者需要研发不影响或最小限度影响人体正常生理止血功能的药物。因此, 研发出血不良反应小的抗栓药物具有重要价值。
5、十一因子相关药物情况
1953年Rosenthal等首次报道FXI缺陷症, 曾被称为血友病C。FXI缺陷症患者发病一般无自发性出血, 少有出现关节和肌肉内出血,而其他如整形外科、阑尾切除、包皮环割或皮肤切口等外科创伤极少出现过量出血。FXI缺陷患者的临床表现（不影响外部创伤凝血的特点）使得研究人员开始关注FXI在凝血系统中的作用。
（具体作用机制复杂我就不贴了）
临床资料显示, 先天缺乏FXI的患者中, 缺血性脑卒中及深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)的发病率明显降低[16], 同时人们发现, 高FXI水平人群的DVT发病率是其他人群的2.2倍, 表明FXI水平与DVT的发生呈正相关[17]。这些研究表明, FXI是出血风险小的抗栓防治新靶点。目前已在研的FXI抑制剂主要包括反义寡核苷酸类(antisense oligonucleotides, ASOs)、小分子抑制剂和蛋白类抑制剂(含抗体和天然产物中分离的蛋白)等。注射给药FXI ASOs效果显著且不良反应较小, 但将FXI的浓度降低到治疗窗的范围需要3~4周注射期, 这一点大大限制FXI ASOs用于治疗已经出现的血栓或者急性血栓。小分子抑制剂可以用于治疗急性或慢性血栓, 起作用迅速但消退也迅速, 需每天多次口服或注射。抗体抑制剂表现出显著的优势, 药物反应迅速, 且药效维持时间长, 给药次数少。
（1）核酸药物以ASOs为主，圣诺本次临床申报的是以galnac为基础的siRNA药物（不是很清楚有没有其他siRNA用于十一因子的药在临床中）。 由于ASO本身是与致病基因结合的一段单链 DNA 或 RNA，一是进入体内容易被各种核酸酶讲解；二是反义核酸本身带有负电，不易进入细胞内；三是不易富集于靶部位，容易聚集在肝脏肾脏等代谢组织， 所以目前ASO药物都是以脑脊液鞘内注射为主，因血脑屏障能够规避肝脏的首通道代谢，减轻毒副作用，同时脑脊液中核酸酶较少，可以保留在局部区域内延长药物释放时间。由于FXI是一种产自肝脏的丝氨酸蛋白酶原，所以ASO药物聚集在肝脏组织的特性具有可行性（类似Ionis的Vupanorsen和Pelacarsen分别靶向肝脏中合成的素样蛋白3和脂蛋白a）。
siRNA与ASO药物相比，一是，siRNA 在 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）的作用下，会自扩增产生更多的 siRNA 并作用于靶 mRNA，因此少量的 siRNA 就可以产生高效的基因沉默效果，级联放大效应使siRNA药物效力比ASO药物高3-5倍；二是，siRNA 的反义链在与靶 mRNA 结合后可被回收重复利用，因此一个 siRNA 可以 驱动多个靶 mRNA 被降解，从而产生持久的基因沉默效果，显著提升长效性。 FXI ASO药物比较重要的玩家是Ionis的ISIS-FXIrx（ISIS416858），这个药在2015年的时候以1.5亿美金BD给了拜耳（一亿美金的downpayment和五千万美金的二期里程碑和后续分成，所以圣诺这个药如果一期结束值多少钱？），可查得的信息显示ISIS-FXIrx在一期实验中是连续每周给药4周，动物实验中使用的剂量是40 mg·kg-1（如果直接对应成年男性几乎要用到3000mg？？令人震惊）。ISIS-FXIrx用于静脉血栓的二期研究在2019年停止了，二期关于终末肾病的结果在23年1月已公布。
（长效也是个很重要的特点，前面提到静脉血栓多用抗纤维蛋白药物，本身静脉血栓就是高凝导致，慢病预防为主，长效可以显著提升患者依从性。急性的实践中一般就用肝素了。）
（2）小分子抑制剂结构种类较多，主要有共价抑制剂、变构抑制剂、非循环可逆抑制剂、大环类抑制剂，非循环可逆抑制剂是FXI小分子抑制剂中数量最多的, 主要包括苯丙氨酸类、四氢喹啉类等。 小分子抑制剂除了代谢快的问题，还有对十一因子外的蛋白酶选择性不足的问题。
（3）抗体类药物主要有：选择性作用于FXI/FXIa的轻链而抑制FXa和FXIa活化的抗体XI-5108; 结合FXI A3结构域的抗体aXIMab; 作用于FXI A2结构域的抗体14E11、两种抗人FXI的抗体αFXI-175和αFXI-203, 其中αFXI-175可与FXI的A4结构域结合, αFXI-203与A2结构域结合。目前已有两种抗体进入临床Ⅱ期试验, 分别是拜耳制药研发的FXIa抗体BAY121379和诺华制药在研的FXI抗体MAA868。利用专一性抗体可使FXI的活性大大下降, 能在动物或人体内显著抑制血栓形成。但抗体类药物存在几个缺点：价格昂贵； 各种抗体的抗栓阈值还有待明确；过量的抗体需要适合的逆转剂与之配合；单抗作用于细胞外，中和细胞外的十一因子后，可能会刺激细胞产生更多的十一因子以达到平衡；可能产生中和抗体。
6、快速总结一下懒人版：
（1）抗凝血、抗血栓是个很大的市场
（2）抗纤维蛋白血栓药物中，十一因子是研究出血反应小的抗血栓药的重要靶点。
（3）小核酸药物是长效敲低十一因子以达到抗凝血预防血栓的理想药物，Ionis已经推进到二期且有很好的BD案例。